ДОСЛІДЖЕННЯ ОПТИМІЗАЦІЇ ТЕРАПІЇ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ДІТЕЙ І ПІДЛІТКІВ НЕФРОБЛАСТОМОЮ -
МІЖНАРОДНЕ СУСПІЛЬСТВО ПЕДІАТРИЧНОЇ ОНКОЛОГІЇ СУСПІЛЬСТВО ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ДІТЕЙ І ПОДРОСТКІВ З НЕФРОБЛАСТОМОМ http://www.nephroblastom.de.vu
Сторінка 6/249 SIOP 2001/GPOH історичний план 1.3 Дослідження ВІЛЬМСЬКОГО КРАЛСТВА WILMS UKW1 У цьому дослідженні з 1980 по 1986 р. 384 пацієнти (
Історичний огляд SIOP 2001/GPOH Сторінка 7/249 Етап III послідовний VA + ADR x 1 рік, RT 82% 4 роки EFS, 84% OS (n = 122) IV етап інтенсивного AVA x 1 рік 70% 4 роки EFS, 75% OS (n = 60) опромінення легенів для всіх пацієнтів Резюме: Прогноз для I стадії залишається прекрасним навіть при наявності лише 10 післяопераційних доз відеомагнітофона. На II стадії достатньо терапії двома агентами (відеомагнітофон, акт-D), і місцеве опромінення можна позбавити. На IV стадії можна досягти покращення прогнозу. Однак це все ще гірше, ніж у дослідженнях NWTS. Причину опромінення легенів не слід обговорювати у всіх пацієнтів (37/60) (11).
Дизайн дослідження SIOP 2001/GPOH стор. 17/249 Рекомендується, щоб опікуни підписали протокол про зміст інформаційного обговорення, на якому також повинен підписатись свідок (Додаток 8, сторінка lxxiv). Пункти, згадані у формі, є лише орієнтовними та не замінюють детального обговорення. Лікуючий лікар відповідає за інформацію про пацієнта, а також за терапію. Відповідний терапевт повинен надати окрему інформацію про тип та ризики операції та променевої терапії. Потрібно отримати окрему згоду на рандомізацію післяопераційної терапії. Письмова згода пацієнта або законного опікуна необхідна для передачі даних до навчального центру в Хомбурзі та Амстердамі або до реєстру дитячих онкологічних захворювань у Майнці та реєстру дитячих пухлин у Кільі, а також до лабораторій з додатковими науковими дослідженнями, зокрема для молекулярно-генетичного аналізу.
Сторінка 24/249 SIOP 2001/GPOH Плани терапії для локалізованих стадій 5 ПРОТОКОЛИ ТЕРАПІЇ ДЛЯ ЛОКАЛІЗОВАНИХ ЕТАПІВ Загальний огляд стратегії післяопераційного лікування хворих з протоколом з урахуванням гістології (постхіміотерапевтичної), локальної пухлинної стадії та обсягу постхіміотерапевтичної пухлини ТУМ РОСТУ III ЕТАП III ЕТАП I КЛЮЧ ДОДАТКОВА ТЕРАПІЯ AV-2 AV-2 ЕПІТЕЛІЙ СТРОМАРЕЙХ ІНШІ ПОСЕРЕДНІ ЗЛИВИНИ ВСЕ Остаточний діагноз Максимальний інтервал на основі протоколу між останньою передопераційною хіміотерапією та першою післяопераційною хіміотерапією не повинен перевищувати 21 дня!
Сторінка 86/249 SIOP 2001/GPOH Pathologie REVIDIERTE S.I.O.P. (Стокгольм) Робоча класифікація пухлин нирок дитячого та юнацького віку (2001) 10.2.1 А. Пухлини після передопераційної хіміотерапії I II III НИЗКИЙ РИЗИК - Група (низька злоякісність) - Мезобластна нефрома - Кістозна, частково диференційована нефробластома - Повністю некротична нефробластома ПОСЕРЕДЖЕНИЙ РИЗИК - Група (стандартний тип ризику) - Нефробластома епітеліального типу - Нефробластома сильного струму - Нефробластома змішаного типу - Нефробластома регресивного типу - Нефробластома з вогнищевою анаплазією ВИСОКИЙ РИЗИК - Група (висока злоякісність) - Нефробластома бластемічного типу - Нефробластома з дифузною анаплазією Рабдоїдна пухлина нирки (MRTK) 10.2.2 B. Первинні резековані пухлини I НИЗКИЙ РИЗИК - група (низька злоякісність) - Мезобластична нефрома - Кістозна, частково диференційована нефробластома II ПРОМІЖНИЙ РИЗИК - група (тип стандартного ризику) - Епітеліальний тип нефробластоми - Епітеліальний тип нефробластоми підірваний тип - Нефробластома змішаного типу - Нефробластома регресивного типу - Нефробластома з вогнищевою анаплазією III ВИСОКИЙ РИЗИК - Група (висока злоякісність) - Нефробластома з дифузною анаплазією - Ясноклітинна саркома нирки (CCSK) - Рабдоїдна пухлина нирки (MRTK)
Сторінка 102/249 SIOP 2001/GPOH Патологія лімфатичних вузлів значно погіршує прогноз пацієнта, аналогічно метастазам у життєво важливі лімфатичні вузли. Гематогенні метастази IV стадії (легені, печінка, кістки, мозок тощо) або метастази в лімфатичні вузли поза черевно-тазової області (завжди слід вказувати місцеву стадію пухлини зразка нефректомії). V стадія Двосторонні пухлини під час діагностики (місцева стадія пухлини завжди повинна бути вказана для кожної пухлини). Якщо стадії пухлини неможливо визначити з певністю, матеріал, що підлягає дослідженню, повинен якомога швидше надіслатись одному з контрольних патологів для подальшої оцінки.
Патологія SIOP 2001/GPOH Сторінка 103/249 ПОСТХЕМОТЕРАПІЯ ПІДГОТОВКИ ДЛЯ ПУХЛИНИ ВІЛЬМА Дифузна анаплазія Анаплазія? Кількісна оцінка регресії Рис. 10.2 Підтипізація регресії або фокальна анаплазія за регресією компонентів пухлини 66% - 99% 100% WT - регресивний тип (проміжна злоякісність) WT - повністю некротична (низька злоякісність) WT змішаного типу (проміжна злоякісність) WT епітеліального типу (проміжний Злоякісність) WT бластемічний тип (висока злоякісність) WT сильний струм (проміжна злоякісність) WT дифузна анаплазія (висока злоякісність) WT вогнищева анаплазія (проміжна злоякісність)
Сторінка 132/249 SIOP 2001/GPOH Бібліографія 137 137. Newell DR, Pearson AD, Balmanno K, Price L, Wyllie RA, Keir M, Calvert AH, Lewis IJ, Pinkerton CR, Stevens MC: Фармакокінетика карбоплатину у дітей: розвиток дитяча формула дозування. Британська дослідницька група з вивчення раку. J Clin Oncol 11: 2314-2323, 1993 138 138. Nürnberger W, Holthausen S, Michelmann I, Jürgens H, Burdach S, Göbel U: Вироблення продукту активації комплементу C5a передує синдрому капілярного витоку, викликаного Інтерлейкіном-2. J Immunother 19: 45-49, 1996 139 139. Bönig HB, Hannen M, Lex Ch, Wölfel S, Banning U, Nürnberger W, Körholz D, Göbel U: Адитивні ефекти інфекції та нейтропенії на індукцію гранулоцитопоетичної активності in vivo . Рак 86: 340-348, 1999
Додаток 1: Двосторонні пухлини SIOP 2001/GPOH Сторінка iii/249 15.2.5 Схематичний курс лікування двобічних нефробластом Діагностика двобічної пухлини Вільма методом візуалізації (допплерівська сонографія та КТ або МРТ) VA V VA V Перша оцінка на 5 тижні (сонографія) Відмова обсягу пухлини VA V VA V Стабільна або прогресуюча хвороба VA-DOX V VA-DOX V Друга оцінка на 9-му тижні (сонографія або КТ/МРТ) Зменшення стабільної хірургії, що зберігає нирки Стабільна хірургія, що зберігає нирки Обсяг пухлини неможливий Хіміотерапія Інтенсифікація хіміотерапії ( Почніть з менш залученої нирки і продовжуйте з контралатеральної нирки) Третя оцінка (КТ/МРТ) Хіміотерапія За найвищою стадією, і якщо можлива стабільна хірургічна операція, що зберігає нирку: Операція гістології Якщо подальше зменшення обсягу пухлини: хіміотерапія Доксорубіцин відсутня Якщо стабільна і зберігає нирки ОП неможливий: обговорення 300 мг/м2 іон з директором дослідження
Додаток 1: Двосторонні пухлини SIOP 2001/GPOH Сторінка v/249 15.5 Двобічна нефректомія та трансплантація нирки Двостороння нефректомія призначається рідко. Він обмежений пацієнтами, у яких не вдалося виконати всі консервативні заходи, або синдромом Дениса-Дреша, коли пухлина або артеріальний тиск роблять двобічну нефректомію неминучою. Трансплантацію нирки можна розглянути після 2 років виживання без рецидивів.
Додаток 2: Первинна операція SIOP 2001/GPOH Сторінка vii/249 16.3 Післяопераційна хіміотерапія для пацієнтів із низькою та середньою злоякісністю та первинна хірургічна пухлина: 16.3.1 Пацієнти зі стадією I, II, III Режим 1 (інтенсивний VCR): I стадія, проміжна злоякісність (Виняток: фокальна анаплазія) Вінкристин 1,5 мг/м 2 (максимальна доза 2 мг) щотижня протягом 10 тижнів (загалом 10 доз). Першу дозу застосовують, як тільки після операції вводиться перистальтика кишечника. Примітка: Немовлята та маленькі діти з масою тіла 500/мкл брешуть. ICE CCE CARBO 200 мг/м²/1 год Етопозид 100 мг/м²/1 год Іфосфамід 3 г/м²/3 год G-CSF 5 мкг/м² s.c. Дні 1 2 3 4 5 6 15 21 Карбо 200 мг/м2/1 год Етопозид 100 мг/м2/1 год Циклофос. 1 г/м²/3 год G-CSF 5 мкг/м² с. Дні 1 2 3 4 5 6 15 21 Чи вводиться CCE або ICE, залежить від того, який із двох препаратів пацієнт отримував на початковому лікуванні. Пацієнтам у дослідженні SIOP 93-01/GPOH та іфосфаміду вводили циклофосфамід, всі інші пацієнти отримували іфосфамід. Кількість пацієнтів занадто мала для рандомізованого обстеження цього питання. Відповідно до міжнародного досвіду (SIOP,
Сторінка xx/249 SIOP 2001/GPOH Додаток 4: Терапія рецидивів 18.5 Терапія рецидивів у пацієнтів зі стандартним ризиком Поодинокі метастази Множинні метастази Операбельна Непрацездатна 6-тижнева передопераційна хіміотерапія. Відповідь Невідповідність або прогрес Операція CR NON-CR Початковий етап I Стадія II Попередня обробка без DOX з DOX Попередня обробка без DOX з DOX prim. OP AVD CCED CCEV CCED CCEV Оцінка після 8 тижнів відповіді Невідповідь або Прогрес Операція ICE. CR Non-CR CCED/CCEV ICE. зупинка Відсутність променевої терапії на місцях рецидиву 15 Гр +/- посилення після операції
Додаток 4: Терапія рецидивів SIOP 93-01/GPOH Сторінка xxi/249 18.6 Рандомізована терапія рецидивів у пацієнтів із високим ризиком стратифікації Циклофосфамід або іфосфамід CCE x2 CCE x2 Рецидив високого ризику пухлини Вільмса, SD * Дотримуйтесь критеріїв включення S 1-а оцінка або 2-а оцінка PR/CR PR ** або CR ICE x2 ICE x2 Рандомізація Будь-яка значуща OP, (локальна або метастазування) Збір стовбурових клітин висока доза + ASCT G-CSF у стійкому стані CEM CR або VG-PR R звичайна хіміотерапія CCE x 3 або ICE x 3 Будь-яка додаткова значуща і можлива резекція пухлини та/або вказана променева терапія * Прогресуюча хвороба під час 1-ї або 2-ї оцінки або ** SD у 2-й оцінці повинна бути вилучена з дослідження # Потім вказується фаза 2 або 1. Зверніть увагу: Для хворих на рецидив складається окремий протокол. Цей додаток призначений лише для ознайомлення. У остаточному протоколі повторень можуть бути відхилення від цього резюме. У будь-якому випадку протокол рецидиву є авторитетним. Він буде надісланий клінікам-учасникам за запитом, як тільки він буде завершений.
Сторінка xxiv/249 SIOP 2001/GPOH Додаток 6: Документація 20 ДОДАТОК 6: ОГЛЯД ДОКУМЕНТАЦІЇ Форми реєстрації F1 F2 a, b F3 a, b F3 a_k F4 F5 F6 F7 Перше обстеження Доопераційна хіміотерапія та токсичність Хірургічні листки Операційні ускладнення Патологічний аркуш токсикотерапія Рандомізація Терапія радіотерапія Післяопераційна променева терапія F7b F7c F7d F7c4 F7d4 F7e F7f F7g F7h Терапія Пацієнти рандомізації AV-1 AVD та AV-2 VP16/CARBO/CYCLO/DOX AVD, стадія IV VP16/CARBO/CYCLO/DOX, стад. IV режим 1, режим первинної хірургії 2, режим первинної хірургії 3, режим первинної хірургії 4, первинна хірургія F8 a, b F9 Кардіотоксичність, серйозні побічні ефекти Оцінка стану (спостереження)
F2a - 2/2 Серйозна токсичність або побічні ефекти: Так (будь-ласка, заповніть форму F8b!) Оклюзійна хвороба вен печінки (VOD): Так (будь-ласка, заповніть форму F8b!) Тільки у випадку виявлення вузликів легенів в комп'ютерній томографії з нормальними нативними рентгенологічними даними грудної клітини: Висновки Після 4 тижнів передопераційної хіміотерапії: легені (нативний рентген) легені (КТ) прогрес незмінний> 50% регресія Повна ремісія (вкажіть кількість та місце розташування) При діагностиці Після передопераційної хіміотерапії праворуч ліворуч обидві сторони праворуч ліворуч обидві сторони Номер: Номер: Будь ласка, малюйте метастази RLRL Будь ласка, метастази Статус після передопераційної хіміотерапії та хірургічного втручання: висновки, які більше не можна виявити після хіміотерапії (CR) Висновки видалені повністю хірургічним шляхом (заповніть форму F3b) Висновки, видалені повністю хірургічним шляхом (заповніть форму F3b) або множинні непрацездатні метастази Підсумований діагноз змін в грудній КТ: метастази Інфекційний Він rd Scar В іншому випадку: Коментарі: Штамп: Дата: Підпис: Версія 1.0/грудень 2001 р
Надсилайте білі та жовті сторінки безпосередньо керівництву дослідження - зелені сторінки для файлу пацієнта! F2b - 1/2 НЕФРОБЛАСТОМ - ДОСЛІДЖЕННЯ ОПТИМІЗАЦІЇ ТЕРАПІЇ SIOP 2001/ГПОХ ПРЕОПЕРАТИВНА ХІМІОТЕРАПІЯ - ЕТАП IV Керівник дослідження: проф. Н. Граф, університетська клініка дитячої та підліткової медицини, 66421 Хомбург/Саар Тел: 06841 16-28047, 28397, -28000 Факс: 06841 16-28302 Електронна пошта: [email protected] у співпраці з Німецьким реєстром раку дитинства IMBEI, 55101 Майнц Тел .: 06131/17-3227 Факс: 06131/17-4462 Ім'я/реєстраційний номер Пат. Клінічний ідентифікаційний номер за номером IMBEI I у дослідженні PID Дата народження ACT 45 мкг/кг VCR 1,5 мг/м 2 DOX 50 мг/м 2 тижні 1 2 3 4 5 6 ОПЕРАЦІЯ Вага:, кг Висота: см поверхня тіла:, м² Тиждень 1 тиждень 2 тиждень 3 тиждень 4 тиждень 5 тиждень 6 Дата Вага [кг] АКТ [мкг] Відеомагнітофон, що вводиться дозою [мг] DOX [мг] Зменшення дози Так: Так: Так: Так: Так: Так: Причина? Токсичність інакше токсичність інакше токсичність інакше токсичність інакше токсичність інакше важка токсичність або побічні ефекти: так (будь ласка, заповніть аркуш F8b!) Захворювання печінкової вени (VOD): так (будь ласка, заповніть аркуш F8b!) Для документації кардіотоксичності завжди використовуйте аркуш F8a Версії 1.0/Грудень 2001 року
F3a - 2/4 Оперативні висновки Очеревина Зовнішній вигляд: спайки, що добре помітні Пухлинні спайки Імплантати Видалено зразок тканини: Причина: Видалення підозрілих ділянок: повністю неповна, лише біопсована ниркова вена Зовнішній вигляд: нормально помітна інфільтрація стінки Тромбоз Зразок тканини видалений: Причина: повністю видалення підозрілих ділянок з підозрою неповна відсутність порожнистої вени: звичайно помітна інфільтрація стінки тромбоз тканини взята проба: Причина: видалення підозрілих ділянок: повністю неповна лише біопсія видалення тромбу: повністю неповна відсутність серцево-легеневого шунтування: так протез порожнистої вени: так вигляд капсули пухлини: нормальний помітний однозначно інфільтрований розрив інтраопераційний тип: масивна тріщина сумнівна хірургічна біопсія зовнішній вигляд лімфатичних вузлів: нормальний помітний чітко інфільтрований регіональний позарегіональний видалення лімфовузла: повністю неповна біопсія регіональний позарегіональний Якщо, причина: розрив: так Версія 1.0/грудень 2001 р
F3a - 4/4 Перебіг хірургічних ускладнень Смерть: Так, невідомо Якщо так, точна причина: Довгострокові наслідки: Так, невідомо Якщо так, які: Затримка хіміотерапії/опромінення: Так, невідомо Якщо так, кількість днів: Будь ласка, вкажіть ступінь пухлини та місце видалення лімфатичних вузлів ! Будь ласка, надішліть копію хірургічного висновку з хірургічним зразком місцевому патологоанатому. Відкрити зразок пухлини можна лише після того, як місцевий патолог визначив стадію. Спільно з місцевим патологоанатомом пухлинний матеріал необхідно взяти для молекулярно-генетичного тестування та відправити до Wilmstumorbank відповідно до норм. Коментарі: Штамп: Дата: Підпис хірурга: Увага! Цей аркуш документації повинен заповнити хірург відразу після операції. Копію звіту про операцію необхідно надіслати керівнику дослідження. У разі двосторонніх пухлин необхідно заповнити форму для кожної сторони. Для кожної операції з пухлини та метастазування необхідно заповнити окрему форму (F3b). Потім хірургічні ускладнення, що виникають протягом року після операції на пухлині, повинні бути задокументовані дитячим онкологом на окремому аркуші. Версія 1.0/грудень 2001 р
F4-2/4 Відсоток некрозу та регресивних змін (макроскопічне дослідження):