Ефективність пароксетину при непсихотичних депресивних розладах, пов’язаних з тривожним розладом
Анотація
Клінічна лікарня психіатрії „Ал. Обрегія «Бухарест
Останнє десятиліття двадцятого століття ознаменувало, як важливий етап психофармакологічної революції, "бум" інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС): флуоксетин, флувоксамін, циталопрам, сертралін і пароксетин. Ісаак М. (1999) у нещодавно опублікованій оглядовій статті зазначає, що в даний час існує тенденція до розширення терапевтичних показань до СІЗЗС як першої лінії лікування не лише при депресії, а й при тривожних розладах, або як важлива соматична супутня патологія, така як ішемічна хвороба серця. Наприклад, нещодавно було наголошено на корисності пароксетину в соціальній фобії.
DeVane C.L. (1999) проводить порівняльний аналіз п'яти препаратів СІЗЗЗ з фармакодинамічної та фармакокінетичної точки зору. Насправді на фармакодинамічному рівні ці продукти надзвичайно схожі, саме тому вони мають однакові показання. Відмінності виникають на фармакокінетичному рівні, і вони повинні бути відомі лікарю, який призначає препарат, щоб адаптувати рецепт до особливостей його пацієнта.
Оскільки наше дослідження стосується пароксетину, давайте коротко розглянемо, у світлі міжнародно визнаних наукових даних, основні фармакологічні характеристики пароксетину.
Пароксетин - це похідне піперидину з молекулярною масою 329. Він містить фторфенільну групу. Фтор міститься в хімічній формулі всіх СІЗЗС, за винятком сертраліну, який містить хлор. Його хімічна формула значно відрізняється від інших СІЗЗС. Пароксетин гідрохлорид розчинний у воді, етиловому та метиловому спирті, фізіологічному розчині.
Пароксетин є інгібітором зворотного захоплення серотоніну. Константа інгібування (Ki), виражена в нМ, становить 1,1 для 5НТ і 350 для NA, що призводить до співвідношення близько 320 (Tulloch I.F., Johnson A.M., 1992). Із СІЗЗС найкраще співвідношення має лише циталопрам (2,6 до 3900). З іншого боку, при цьому 1,1 нМ значення Кі пароксетину виявляється найсильнішим СІЗЗС (циталопрам 2,6; флувоксамін 6,2; сертралін 7,3; кломіпрамін 7,4; флуоксетин 25, Туллок та Джонсон, цит.
Дослідження на людях підтвердили дані, отримані щодо синаптосом щурів. Тут було використано дві методології: з одного боку, модель тромбоцитів (одноголосно прийнята для мозкових серотонінергічних нейронів); з іншого боку, і тут пароксетин був першим підтвердженим препаратом СІЗЗС, використовували таку модель: пароксетин (10 - 40 мг на день) вводили групі здорових суб’єктів. Через 28 днів екстракт плазми людини використовували для вивчення ефекту на синаптосоми щурів та спостерігали пригнічення зворотного захоплення серотоніну (Nelson D.R., Palmer K.J., Taker T.G.C., Tulloch I.F., 1993).
У місці дії пароксетин демонструє селективність щодо зворотного захоплення нейронів, а не щодо сайтів постсинаптичних рецепторів (константи для рецепторів 1А, 2 та 3 складають близько 10000 нМ).
На тваринній моделі (дослідження з радіолігандами в мозку щурів) показують, що пароксетин має дуже низьку спорідненість до:
• альфа- та бета-адренергічні рецептори
• D2 дофамінергічні рецептори
• H1 гістамінергічні рецептори
Дещо вища спорідненість була продемонстрована до мускаринових (холінергічних) рецепторів: Ki = 89 нМ. Однак це значення майже у 80 разів нижче, ніж продемонстроване для 5HT (1,1 нМ) (Horton R.W., De Paermentier F., Lowther S. et al, 1993). Флуоксетин і сертралін знаходяться в одному діапазоні. У мозку людини це співвідношення (серотонін - мускаринове) становить близько 3000!
Він ефективно всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Пік плазми після перорального прийому досягається через 4-10 годин. На всмоктування не впливає одночасний прийом їжі або антацидів (Kaye C.M., Haddock R.E., Langley P.F. et al., 1989).
Він вільно розподіляється між еритроцитами та плазмою і тому швидко переходить у тканини. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 95%, як і в інших СІЗЗС. Метаболізм буває печінкового типу, шляхом окислення до нестабільного проміжного продукту катехоламіну, з подальшим метилуванням і, нарешті, кон'югацією з глюкуронатом або сульфатом. Метаболіти пароксетину, на відміну від циталопраму, флуоксетину та сертраліну, неактивні (van Harten J., 1993), що є перевагою, оскільки вони не впливають на клінічну відповідь.
Виведення відбувається із сечею, пропорційно 64%, решта виводиться через кал та жовч. Як правило, фармакокінетика пароксетину при пероральному застосуванні переважно лінійна, а рівні в плазмі зростають із збільшенням дози. Період напіввиведення становить приблизно 20-24 години (в середньому); проте це виправдовує введення одноразової дози. Рівень плато у плато досягається через 4-14 днів, якщо вводити 20-30 мг на день.
Фармакокінетика пароксетину схожа у здорових та депресивних пацієнтів. У пацієнтів з нирковою недостатністю елімінація триває, тому рекомендується підтримувати мінімальні дози (20 мг) (Kaye et al., Op. Cit.).
Серед ферментів цитохрому Р-450 пароксетин інгібує фермент 2D6 (як і інші СІЗЗС), що призводить до збільшення плазмової концентрації будь-якого лікарського засобу, який метаболізується цим ізоферментом, якщо цей препарат вводити одночасно (АТС, антипсихотики, антиаритмічні засоби).
Dunner D., Kumar R. (1998), Bell C., Nutt D. (1999) оглядають клінічний досвід застосування пароксетину. За даними цих авторів, пароксетин виявився ефективним при важкій депресії як у молодих, так і у літніх пацієнтів. Також було продемонстровано вищий профіль переносимості, ніж звичайні антидепресанти. Пароксетин ефективний при континуумі тривожних та депресивних розладів, включаючи важку депресію, тривожну депресію та супутню патологію між депресією та обсесивно-компульсивним розладом. При епізодичному нападоподібному тривожному розладі (пароксетин) значно зменшується кількість судом і запобігаються рецидиви.
Ідея супутньої патології тривоги та депресії є дуже актуальною темою дослідження, незважаючи на очевидний класицизм. Ballenger J.C. (1998) коментують дані Національного обстеження коморбідності та дослідження ВООЗ про супутню патологію між панічним розладом та депресією. Обидва дослідження демонструють високу частоту цієї супутньої патології, а також основний вплив на соціальну функціональність, особливо у випадках, коли діагноз опускав одну з двох сутностей. Вважається, що панічні атаки можуть відігравати сигнальну роль у цій супутній патології, тому правильне розпочате лікування СІЗЗС, таким як пароксетин, призводить не тільки до усунення нападоподібного тривожного розладу, але і до профілактики депресивного розладу, встановлений під час еволюції тривожного розладу.
Руййон Ф. (1999) стурбований поширеністю супутньої депресивно-тривожної ситуації у зразках громади. Автор намагається досить детально проаналізувати взаємозв'язки між цими двома умовами. У цьому аналізі з’являється нова точка зору, а саме зв’язок між симптомами депресії та підсвідомою тривогою відповідно. Цей аналіз має досить чітку терапевтичну перспективу, оскільки прослідковує еволюцію терапевтичних моделей від класичного варіанту "антидепресант від депресії, анксіолітик від тривоги" до сучасної формули СІЗЗС, корисної для всіх варіантів, проаналізованих автором. У цьому контексті Руййон наголошує на корисності пароксетину та його вигідних позиціях у економічно вигідній шкалі.
Занепокоєння щодо визначення нових цілей для СІЗЗС та збільшення частоти симптомів грипу в загальній популяції призвели до того, що Ноуелл П.Д., Рейнольдс К.Ф. 3-й, Buysse D.J. та ін. (1999) для вивчення впливу пароксетину на первинну безсоння, іншими словами, чи може пароксетин, який є неседативним антидепресантом, ефективним при лікуванні безсоння. З цією метою вони спостерігали за 15 пацієнтами, які протягом 6 тижнів відповідали критеріям DSM щодо первинної безсоння та проходили монотерапію пароксетином у гнучких дозах (середня доза = 20 мг). З 14 пацієнтів, які завершили дослідження, у 11 спостерігалося помітне поліпшення сну, що вимірюється Пітсбургським індексом якості сну. З цих 11 пацієнтів 7 не відповідали діагностичним критеріям безсоння наприкінці дослідження. Незважаючи на той факт, що деякі кількісні змінні, включаючи зміни ЕЕГ, не суттєво корелювали із покращенням розладу сну, дослідження, схоже, акредитує корисність пароксетину у лікуванні первинної безсоння.
Ми спробували досить стисло відтворити теоретичний контекст, в який вставлено наше дослідження.
Основною метою цього дослідження є продемонструвати ефективність пароксетину при лікуванні непсихотичної депресії, пов’язаної з тривожним розладом (мається на увазі зниження на 50% балів шкал оцінки HAMD та HAMA).
Вторинною метою є продемонструвати безпеку пароксетину при лікуванні непсихотичної депресії, пов’язаної з тривожним розладом.
Дослідження проводилось відповідно до відкритого, проспективного та непорівняльного плану клінічного дослідження.
Досліджуване населення складалося з групи з 51 пацієнта (16 чоловіків та 35 жінок), набраних із клінічної лікарні психіатрії «Проф. Доктор Ал. Обрегія », розділи III, VIII та XI.
Критерії включення включали: 1) діагностику непсихотичного депресивного розладу, пов'язаного з тривожним розладом (згідно з DSM-IV); 2) вік від 18 до 55 років; 3) бали за шкалами HAMD та HAMA загалом перевищують 20; 4) письмова згода пацієнта на участь у дослідженні.
Тривалість дослідження становила 1 + 12 тижнів, структурованих у 2 етапи:
а) тижнева фаза змиву (від скринінгового візиту Z-7 до інклюзивного візиту V0); Протягом цього періоду пацієнти, які вважалися придатними для скринінгового візиту, отримували просте сліпе плацебо-лікування, а будь-які психотропні препарати заборонялися.
б) фаза активного лікування тривалістю 12 тижнів (від візиту включення V0 до останнього візиту V8); На цьому етапі пацієнти, які під час відвідування V0 відповідали критеріям для включення у дослідження, отримували активне лікування, що включало пароксетин у гнучких дозах, яке асоціювалось, залежно від розвитку, супутніх ліків, дозволених протоколом (див. Нижче). Графік відвідувань під час активного лікування був таким: щотижня протягом перших 4 тижнів (V1/S1, V2/S2, V3/S3 та V4/S4), потім через 6 тижнів (V5/S6), 8 (V6/S8), 10 (V7/S10) та 12 (V8/S12).
Досліджуваний препарат складався з пароксетину (Seroxat®), таблеток, що містять пароксетин гідрохлорид, еквівалентний 20 мг вільної основи пароксетину. Доза пароксетину становила від 20 до 40 мг/добу в одній ранковій дозі. Пацієнти отримували стандартну дозу 20 мг/день протягом 2 тижнів, при цьому на 3-му тижні дозволялося збільшувати дозу на 10 мг, не частіше, ніж через 7 днів (за вказівкою дослідника, залежно від терапевтичної реакції). У разі несприятливого ефекту дозволялося зменшення дози пароксетину в будь-який час (повернутися до початкової дози можна було після зникнення побічного ефекту), але лише один раз під час дослідження.
Дозволені супутні ліки включали бензодіазепіни (флунітразепам та нітразепам) та небензодіазепіни (алімемазин, зопіклон та мепробамат), при кожному відвідуванні реєстрували показання, добову дозу та спосіб введення.
Робочі інструменти складались із шкали депресії Гамільтона (HAMD) з 21 предметом, шкали тривоги Гамільтона (HAMA), глобальної шкали клінічного враження (ICG) "тяжкість захворювання" та "глобальне поліпшення", шкали глобальної оцінки Операції (GAFS). Оцінка балів HAMD, HAMA (загальна сума та підписки "психічна тривога" та "соматична тривога") та ICG ("тяжкість захворювання" та "глобальне поліпшення") проводилась під час кожного візиту (починаючи з V0), оцінка GAFS оцінювалася під час відвідувань V0., V4 та V8.
Параметри безпеки лікування включали: моніторинг побічних реакцій, життєвих показників (кров’яний тиск та пульс), параклінічні обстеження (загальний аналіз крові, кількість тромбоцитів, ШОЕ, трансамінази (TGP та TGO), підсумоване дослідження сечі, ЕКГ) та фізичний огляд (у тому числі визначення маси тіла). Моніторинг побічних ефектів, а також вимірювання артеріального тиску та пульсу проводили під час кожного візиту, фізичний огляд, включаючи вимірювання маси тіла, проводили при відвідуваннях Z-7, V0, V7 та V8, а параклінічні обстеження проводили під час скринінгового візиту (Z- 7).
На початковому етапі до групи було включено 51 суб'єкт, з них 16 чоловіків та 35 жінок, більшість з яких у віці від 30 до 49 років - 66,7% (табл. 1).
Таблиця 1. Структура груп за віковими групами та статями Вікова група Абсолютні значення (%)
Загальний секс Загальний секс
Чоловіки Жінки Чоловіки Жінки
до 30 років 5 3 8 31,3 8,6 15,7
30-39 років 3 7 10 18,8 20,0 19,6
40-49 років 6 18 24 37,5 51,4 47,1
50 років і + 2 7 9 12,5 20,0 17,6
Всього 16 35 51 100,0 100,0 100,0
Мінімальний вік = 17 років
Максимальний вік = 55 років
Середній вік = 40,7 років
Середній вік чоловіків = 38,3 року
Середній вік жінок = 41,8 року
З точки зору рівня підготовки до школи в першу чергу це особи з середньою освітою, 43,8% чоловіків та 65,7% жінок, потім ті, хто має вищу освіту, відповідно 37,5% та 28,6% (табл. 2).
Таблиця 2. Структура партії відповідно до рівня інструктажу Рівень інструктажу Загальна стать
Чоловіки Жінки
Елементарно 18,8 5,7 9,8
Середній 43,8 65,7 58,8
Покращений 37,5 28,6 31,4
Всього 100,0 100,0 100,0
У таблиці 3 узагальнено початкові оцінки (на момент відвідування V0) основних робочих інструментів, а також зміни, зафіксовані протягом 12 тижнів активного лікування. Представлені дані вказують на покращення показників ефективності, яке спостерігалося під час дослідження для всієї групи, в кінці періоду лікування спостерігалося зниження оцінок ICG "тяжкість захворювання" на 2,8, "загальне поліпшення" ICG на 1,9, загального рівня HAMA на 19, 9, HAMA «психічна тривога» з 11, HAMA «соматична тривога» з 9,2, HAMD з 19,7, а також збільшення балу GAFS з 19,7.
Таблиця 3. Значення різниці між середніми балами, досягнутими між моментами V1-V8 та початковим (V0) Показники Середній бал при відвідуванні включення (V0) (V1-V8)
V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
Тяжкість захворювання ICG 4,7 -0,1 -0,3 -0,7 -1,2 -1,7 -2,2 -2,7 -2,8
Загальне покращення x x 3,3 -0,4 -0,8 -1,1 -1,5 -1,7 -1,9
Психічна тривога HAMA 16,2 -0,4 -1,8 -4,1 -5,4 -7,1 -8,9 -10,2 -11
Соматична тривога 12,9 -0,6 -2,2 -3,4 -4,5 -5,8 -7,6 -8,5 -9,2
Всього 28,7 0 -3,8 -7,1 -9,5 -12,5 -16,1 -18,3 -19,9
HAMD 27,2 -0,68 -4,3 -8,2 -10,4 -13,5 -16,3 -18,1 -19,7
GAFS 53,8 x x x 7,1 x x x 19,7
Таблиця 4. Тяжкість захворювання Тяжкість захворювання
захворювання Час оцінки - відвідування/тиждень (Vi/Sj)
Інклюзивний візит (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
Nonevaluat
0 0 0 2 2,1 4,2 4,2 4,2 4,2
Звичайний 0 0 0 0 0 0 12,5 29,2 37,5
На межі 0 0 0 0 8,3 29,2 39,6 41,7 37,5
Легко хворий 0 0 6,3 20,4 41,7 37,5 25 16,7 16,7
Помірний 29,2 37,5 47,9 53,1 31,3 18,8 12,5 4,2 2,1
Маніфест хворого 70,8 62,5 43,8 22,4 14,6 10,4 6,3 4,2 2,1
Серйозні 0 0 2,1 2 2,1 0 0 0 0
Всього 100100100100100100100100100100
За період від інклюзійного візиту до кінця 12-го тижня частка явно хворих зменшилася з 70,8% до 2,1%, а частка осіб із нормальним станом здоров'я зросла з 0,0 до 37 .5% (таблиця 4).
На кінець лікування у 66,7% пацієнтів спостерігалося дуже значне поліпшення захворювання, а у 20,8% - значне. Для 2,1% випробовуваних не відбулося змін у стані здоров'я (табл. 5).
Таблиця 5. Загальне покращення тяжкості
захворювання Час оцінки - відвідування/тиждень (Vi/Sj)
Інклюзивний візит (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
Nonevaluat
62,5 54,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2
Покращення f.значущості 0 0 0 0 6,3 25 39,6 56,3 66,7
Значне поліпшення 0 0 6,3 20,8 41,7 31,3 33,3 27,1 20,8
Легке вдосконалення 0 12,5 50 54,2 31,3 29,2 16,7 8,3 6,3
Без змін 37,5 18,8 29,2 16,7 14,6 8,3 4,2 4,2 2,1
Злегка загострюється 0 14,6 10,4 4,2 2,1 2,1 2,1 0 0
Дуже загострюється 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Всього 100100100100100100100100100100
Таблиця 6. Рівень ймовірності, який гарантує статистично значущі відмінності в еволюції середніх балів між моментами V1/S1 - V8/S12 порівняно з Vo (обидві статі) Показники Час оцінки-відвідування/тиждень (Vi/Sj)
Інклюзивний візит (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
ICG Тяжкість захворювання x ns ns p