Ендокринні руйнівники (ЕД) ефекторів трансгенерації; безпліддя і

Ів МЕНЕЗО

ендокринні

Еріка СІЛЬВЕСТРІС

Вступ

Ендокринні руйнівники або руйнівники - це гормономіметичні молекули, які заважають балансу ендокринної системи. Найчастіше, але не завжди, саме ксеноестрогени є в будь-якому випадку найбільш відомими. Вони працюють у низьких дозах і мають підступний ефект. Історія цих сполук, можливо, почалася з ДДТ ще в 60-х роках минулого століття та з творів Рейчел Луїзи Карсон (Тиха весна), американського біолога, яка поставила під сумнів його канцерогенні та репротоксичні ефекти. Такі негативні потенціали мають сполуки, що використовуються в пластичних технологіях, такі як PCBss (поліхлоровані бісфеніли), бісфеноли, фталати, алкілфеноли, а також у косметиці (парабени). Вони обробляються щодня в повсякденному житті. Їх одночасне та/або послідовне використання призводить до накопичувального коктейльного ефекту. Незалежно від гормональних ефектів, більшість з них викликають окислювальний стрес (SO). Це передбачає можливе пошкодження ДНК в результаті окислення основи або утворення аддуктів. Кумулятивний ефект (коктейль) цієї шкоди, звичайно, може призвести до генерування ракових захворювань або більш підступно передавати нащадкам патології епігенетичного походження.

Основні ендокринні руйнівники

  1. Токсичний
  2. Небезпечний

Багато речовин у побутовому або професійному середовищі прямо чи опосередковано репротоксичні. (1 і 2). Європейська програма REACH «Реєстрація, оцінка та авторизація хімічних речовин» відповідає за оцінку та маркування нових молекул, що надходять на ринок, однак 95% хімікатів уникають цього процесу оцінки або відсутність правильних протоколів аналізу. прийнято вважати, що 70% нових молекул ніколи не будуть випробувані.

Пластмаси, що містять такі продукти, як бісфеноли, включаючи бісфенол А (BPA), біс (2-етилгексил) фталат (DEHP) та ди-бутилфталат (DBP), присутні всюди. Вони найчастіше використовуються для «пом’якшення» пластмас та зменшення їх крихкості. Фталати та BPA виявляються в сечі всіх жінок, особливо вагітних (Vandenberg et al. 2010, Ferguson et al. 2014). Для Європейського управління безпеки харчових продуктів (EFSA). Середня добова доза, що приймається всередину, не повинна перевищувати 50 мікрограмів/кг. Однак BPA негативно впливає на активність мітохондрій (підвищений окислювальний стрес) при значно нижчих значеннях. BPA може викликати пошкодження ДНК через свою естрогенну активність. (Див. Структурні аналогії між естрадіолом, дистибеном та BPA, рисунок 1)

Іноді метаболіти, що виникають в результаті розкладання цих сполук, навіть більш токсичні, ніж вихідний продукт. Це випадок із DEHP, перетвореним в епігенетичний канцерогенний MEHP. DEHP присутній у пластиці іграшок для (дуже маленьких) дітей, які, очевидно, сильно їх носять у роті. Ефіри гліколю використовують у пральні (миючі засоби, емульгатори), парфумерії та навіть у лікарських препаратах. У посудомийних машинах використовуються нонілфеноли та алкілфеноли, інші ендокринні руйнівники. Так звані фітосанітарні пестициди, звичайно, є сполуками, які найчастіше мають ендокринну руйнуючу дію. Найвідоміший - ліндан, який має абсолютний естрогенний ефект. Для Султана та ін. (2001) пестициди, що використовуються у виноградарстві, викликають “синдром мікропеніса”. Вважається, що атразин та гліфосат (округлення) впливають на фертильність чоловіків.

На малюнку 2 показано взаємозв'язок між ендокринними руйнівниками, процесом метилювання ("один вуглецевий цикл") та захистом від окисного стресу. ЕД блокують синтез глутатіону і збільшують концентрацію гомоцистеїну, який є універсальним клітинним отрутою.

Ендокринні руйнівники та фертильність людини.

Аналіз негативного впливу ДЕ простіший для людини. DE негативно впливають на два найважливіші параметри ДНК ядра: фрагментацію ДНК (DFI: індекс фрагментації ДНК) та деконденсацію хроматину (SDI: індекс деконденсації сперми, тобто ущільнення ядра). Крім того, ЕД (зокрема BPA) порушують метилювання ДНК (Mannikam et al. 2013), що викликає епігенетичні модифікації між поколіннями та низку супутніх патологій, таких як ожиріння. За допомогою окислювального стресоутворюючого ефекту та молекул АФК (активні форми кисню) Eds індукують фрагментацію ДНК та утворення аддуктів, таких як 8 оксодезоксигуанозин, який є мутагенним (Guo et al. 2015). Кількість фталатів у сечі повністю корелює з утворенням 8 оксодезоксигуанозину, поганою рухливістю сперматозоїдів (Bloom et al. 2015), а також зі зниженням кількості та концентрації, а також із зміненою морфологією сперми. Аномалії голови (особливо акромегалія), що свідчить про погане ущільнення ДНК, значно посилюються.

Як вже вказувалося, гербіциди, пестициди (ПХБ) та інші пластифікатори можуть бути націлені на яєчко плоду з наслідком збільшення патологій, таких як гіпоспада, крипторхізм, статева амбівалентність, мікропеніс в умовах, що називаються TDS: синдром дисгенезії яєчок (TDS) ), (Sultan et al. 2001, Gaspari et al; 2012, Eladak et al. 2015).

Ендокринні руйнівники та жіноча фертильність.

Безсумнівно, набагато серйознішим є вплив, який це може мати протягом усієї вагітності, на потомство (Рисунок 3) безпосередньо або через порушення статевих клітин.

Матка, імплантація, жовте тіло.

Загальновизнано, що близько 15% жінок страждають на ендометріоз, і це, швидше, "естроген-подібний" аспект. ПХБ, діоксин, а також BPA (Upson et al. 2014) є основними ефекторами цієї патології.

Для імплантації потрібен триалог ембріона, матки, жовтого тіла. Будь-яке порушення, пов’язане з окислювальним стресом, призведе до невдалої імплантації. Будь-який нерегульований оксидативний стресовий генез призведе до лютеолізу. Тут також важливо пам’ятати, що процес метилювання має значний вплив на функцію трофобластів та імплантацію (Serman and Dodig 2013). Більше ніж очевидно, що певна кількість невдалих імплантацій або повторних абортів походять з цих дисфункцій.

Потрібно оцінити два різні аспекти.

Перший - роль ЕД у генезі окисного стресу та їх пошкодження. Через ці негативні ефекти ЕД можуть спричинити викидні, затримки росту, вади розвитку плода, прееклампсію, діабет та ожиріння.

Другий, напевно, більш збочений і спокійний, спочатку - це дерегуляція епігенезу з наслідками, пов’язаними з поколіннями (Ménézo et al. 2015, Рисунки 2 та 3). Наслідками буде поява метаболічних захворювань, які триватимуть з покоління в покоління. Для нас абсолютно очевидно, що збільшення поширеності ожиріння пов'язане не тільки зі зміною раціону, але і з ефектом цих ЕД. Подібним чином ці ЕД призведуть до появи психічних патологій.

У дітей

У молодих дівчат одним з найвідоміших наслідків є скоростигле статеве дозрівання, але більш ніж імовірно, що патології яєчників та матки зумовлені саме ними. Структурна аналогія між BPA та діетилстильбестролом (DES) із сумної пам’яті вражає і викликає занепокоєння. Подібним чином, згадаймо такі патології, як гіпоспада, TDS тощо ..., що виникають у хлопчиків.

Висновки

Аранд Дж. Воссідло М, Лепіхов К та ін. 2015 Селективне порушення підтримання метилювання є основною причиною перепрограмування метилювання ДНК у ранніх ембріонах. Епігенетика Хроматин.8: 1.

Bloom MS, Whitcomb BW, Chen Z et al. 2015 Асоціації між концентраціями фталатів у сечі та параметрами якості сперми у загальній популяції. Хам Репрод. 30: 2645-57

Brack M, Brack O, Menezo Y et al. 2013 Виразні профілі системних біомаркерів окисного стресу при хронічних патологіях людини: серцево-судинні, психіатричні, нейродегенеративні, ревматичні, інфекційні, новоутворені та ендокринологічні захворювання. Адв. Biosci. Біотехнологія, 4: 331-339

Caserta D 1, Maranghi L, Mantovani A et al. 2008 Вплив хімічних речовин, що руйнують ендокринну систему, у гінекології. Оновлення Hum Reprod. 14: 59-72.

Cornet D, Amar E, Cohen M et al. 2015 Клінічні дані про важливість підтримки 1-вуглецевого циклу у подфертильних парах Остін Дж. Репрод Med Infertil. 2: 1011.

Ebisch IM, Peters WH, Thomas CM et al. 2006 Гомоцистеїн, глутатіон та споріднені тіоли впливають на параметри родючості у (суб) фертильній парі. Хм Докори. 21: 1725–33.

Ebisch IM, Thomas CM, Peters WH 2007 Значення фолієвої кислоти, цинку та антиоксидантів у патогенезі та профілактиці підплідності. Хм Докори. Оновлення 13: 163–74.

Guo Y, Weck J, Sundaram R, Goldstone AE et al. 2014 Концентрація фталатів у сечі у парах, які планують вагітність, та його асоціація з 8-гідрокси-2'-дезоксигуанозином, біомаркером окисного стресу: дослідження поздовжнього розвитку фертильності та навколишнього середовища Environment Sci Technol. 48: 9804-11.

Гофман, М. 2011 Гіпотеза: гіпергомоцистеїнемія є показником оксидантного стресу. Мед. Гіпотези 77, 1088–93.

Manikkam M, Tracey R, Guerrero-Bosagna C et al. 2013. Ендокринні руйнівники, отримані із пластмас (BPA, DEHP та DBP), індукують епігенетичне трансгенераційне успадкування ожиріння, репродуктивних захворювань та епімуляції сперми PLoS One, 8: 1: e55387.

Ménézo, Y., Mares, P., Cohen, M et al. 2011 Аутизм, імпринтинг та епігенетичні розлади: метаболічний синдром, пов’язаний з аномаліями у переробці гомоцистеїну, починаючи з раннього життя? Доц. Докори. Мітла. 28: 1143–5.

Palioura E 1, Diamanti-Kandarakis E 2013 Промислові ендокринні руйнівники та синдром полікістозних яєчників. J Endocrinol Invest.): 1105-11.

Seisenberger S, Andrews S, Krueger F, et al. 2012 Динаміка перепрограмування метилювання ДНК у всьому геномі в первинних статевих клітинах миші. Мол Клітина. 48: 849-62

Serman L and Dodig D. 2011 Вплив метилювання ДНК на функцію трофобластів. Клін епігенетика. 1: 3: 7.

Signorile PG 1, Spugnini EP, Citro G et al. 2012 Ендокринні збудники внутрішньоутробно спричиняють пошкодження яєчників, пов’язані з ендометріозом. Front Biosci (Elite Ed). 2012 січня 1; 4: 1724-30.

Song S, Zhang L, Zhang H et al. 2014 Вплив перинатального BPA індукує гіперглікемію, окислювальний стрес та зменшення виробництва адипонектину в подальшому житті нащадків самців щурів. Int J Environ Res Public Health. 11: 3728-42

Upson K, Sathyanarayana S, De Roos AJ 2014 Популяційне дослідження випадків контролю концентрації бісфенолу А в сечі та ризик ендометріозу. Хам Репрод. 29: 2457-64.

Ванденберг Л.Н., Чахоуд І, Хайндель Дж. та ін. 2010 Дослідження сечовиділення, циркуляції крові та біомоніторингу тканин вказують на широкий вплив бісфенолу А. Environment. Перспектива здоров’я. 118: 1055–1070

Рисунок 2: Взаємозв'язок між окислювальним стресом (SO) та аномаліями метилювання. Червоними стрілками позначені точки негативного втручання SO та Eds у нормальний метаболізм (цикл 1-C)

Критичні стадії та епігенетичні зміни, на які впливає ЕЦП

Ед впливає на метилювання гамет і впливає на епігенетичний процес: це вплине на конститутивну якість ембріона

Тоді вони впливатимуть на процес передачі епігенетичних міток на етапах до імплантації, потім під час генезису статевих клітин