Ендоплазматична фізіологія стресового стресу з патогенезом діабету 2 типу

Меліса Флемент 1, 2 * і Фаб'єн Фуфель 1, 2

1 Інсерм, UMR-S 872, дослідницький центр Кордельє, Париж, Франція
2 Університет Париж 6 П'єр і Марія Кюрі, UMR-S 872, Париж, Франція

Цукровий діабет 2 типу характеризується порушенням реакції на інсулін у тканинах, таких як печінка та м’язи, та порушенням функції β-клітин підшлункової залози, що виробляють інсулін. Ця дерегуляція дії та секреції інсуліну призводить до хронічної гіперглікемії. Основними причинами, згаданими для пояснення патогенезу діабету 2 типу, є головним чином ліпотоксичність, глюкотоксичність, окислювальний стрес та запалення. Всі ці різні зміни сходяться при активації клітинного шляху, який називається UPR (розгорнута білкова реакція), що відбувається в β-клітині та в чутливих до інсуліну тканинах. Цей клітинний шлях, який є центром патогенезу діабету 2 типу, становить важливу терапевтичну мішень при лікуванні цього захворювання.

Цукровий діабет 2 типу характеризується дисфункцією β-клітин підшлункової залози, що виробляють інсулін, та порушенням реакцій інсуліну в печінці та скелетних м’язах. Це порушення регуляції секреції та дії інсуліну призводить до хронічної гіперглікемії. Основними причинами, запропонованими для пояснення патогенезу діабету 2 типу, є ліпотоксичність, глюкотоксичність, окислювальний стрес та запалення. Цікаво, що ці зміни сходяться в напрямку активації клітинного шляху, який називається «Розгорнута білкова реакція», який встановлений у β-клітинах та чутливих до інсуліну тканинах. Цей клітинний шлях є центральним для патогенезу діабету 2 типу і стає важливим терапевтичним об’єктом у лікуванні цього захворювання.

Ця стаття є частиною тематичного випуску "Діабет: нові терапевтичні підходи".

Цукровий діабет став основною проблемою охорони здоров'я в промислово розвинутих країнах, а також у країнах, що розвиваються. Таким чином, 285 мільйонів людей страждають на діабет у всьому світі; у Франції їх кількість оцінюється у 3 мільйони, або більше 4% від загальної чисельності населення [48] (→). Існує два основних типи діабету. Діабет 1 типу, на який припадає близько 10% діабету, характеризується дефіцитом секреції інсуліну внаслідок аутоімунного руйнування β-клітин, що секретують інсулін. Діабет 2 типу, який є найпоширенішим, часто асоціюється із зайвою вагою та іншими факторами ризику, такими як гіпертонія та дисліпідемія.

(→) Див. Статтю К. Франка, сторінка 711 цього випуску

Діабетики 2 типу мають дві основні порушення метаболізму: недостатня секреція інсуліну та стійкість до печінкового та периферичного інсуліну (жирової тканини та м’язів). Можливий прогрес до гіперглікемії виникає внаслідок нездатності β-клітин виробляти достатньо інсуліну для компенсації інсулінорезистентності. Для пояснення патогенезу діабету 2 типу пропонується кілька гіпотез, таких як окислювальний стрес, ліпотоксичність, глюкотоксичність або, нещодавно, запалення. Усі ці механізми призводять до активації клітинного шляху, який називається стресом ендоплазматичного ретикулуму (ER). В останні роки багато літератури продемонструвало головну роль стресу ER в порушенні функції підшлункової залози та чутливості ER до стресу до інсуліну (Фігура 1). Метою цього огляду, який ми зосередили на діабеті 2 типу, є показати на найбільш показових прикладах, як стрес ендоплазматичної сітки може брати участь у патогенезі цього діабету.

ER стрес і діабет 2 типу. В умовах ожиріння розвиток стресу ER в чутливих до інсуліну тканинах бере активну участь у розвитку інсулінорезистентності. Це призведе до посилення ліполізу та прозапальної продукції цитокінів на рівні адипоцитів, зменшення надходження глюкози до м’язів та посилення печінкового глюконеогенезу. Як це не парадоксально, стрес ЕР та печінкова резистентність до інсуліну пов’язані зі збільшенням ліпогенезу. Стрес ER також сприяє дисфункції та апоптозу β-клітин підшлункової залози. Таким чином, стрес ЕР сприяє розвитку діабету 2 типу.

Ендоплазматичний ретикулум, стрес ендоплазматичного ретикулума та відповідь УНП

ER відповідає за багато функцій, які мають вирішальне значення для підтримки клітинного гомеостазу. Серед цих функцій можна згадати про зберігання внутрішньоклітинного Са 2+, синтез ліпідних макромолекул, таких як тригліцериди, холестерин або фосфоліпіди, або синтез секретованих або мембранних білків. Ці білки орієнтовані під час їх трансляції до світла ER, де вони зазнають посттрансляційних модифікацій (N-глікозилювання, додавання дисульфідних містків, олігомеризація тощо), які необхідні для набуття їх структури та їх функції . Будь-яка фізіологічна або патофізіологічна модифікація, що призводить до зміни функцій ЕР (модифікація гомеостазу кальцію, накопичення ліпідів або білків тощо), сприймається останніми як стрес, що призводить до появи клітинної відповіді. УПО (розгортання білкової реакції), яка спрямована на відновлення гомеостазу [1- 3].

Стрес ER та відповідь UPR у β-клітині підшлункової залози

Фактори, що відповідають за активацію ER-стресу в β-клітині

Глюкоза та глюкотоксичність

Багато фізіологічних чи екологічних причин сприяють активації ER-стресу в β-клітинах (Малюнок 3). Наприклад, глюкоза є джерелом фізіологічного стресу, який може стати патологічним, якщо його не вирішити. Показано, що гостре або хронічне вплив на острівці підшлункової залози високих концентрацій глюкози супроводжується обома в пробірці щоу природніх умовах, активація стресу РЕ і, зокрема, шляху IRE1/XBP1 [17, 18]. Хронічне підвищення рівня цукру в крові (глюкотоксичність) також є причиною окисного стресу, який проявляється накопиченням активних форм кисню (АФК), що також може спричинити стрес ER [19].

Причини стресу ER в β-клітині підшлункової залози. В умовах ожиріння та інсулінорезистентності спостерігаються метаболічні зміни (гіперліпідемія, гіперглікемія, запалення) порушують гомеостаз ЕР у β-клітинах, зокрема, викликаючи накопичення неправильно складених білків, зміну гомеостазу кальцію та окислювальний стрес, що сприяти розвитку стресу ЕР. Численні дані показали, що цей стрес ЕР сприяє дисфункції β-клітин та їх апоптозу, тим самим беручи участь у появі діабету 2 типу.

Жирні кислоти та ліпотоксичність

Жирні кислоти та особливо насичені жирні кислоти є основними активаторами стресу ER у β-клітині підшлункової залози [20, 21]. Обробка острівців підшлункової залози гризунів пальмітатом індукує всі три ефектори шляху УНП. Інгібування стресу ER шляхом надмірної експресії молекулярного шаперону BiP захищає β-клітину від стресу ER та апоптозу, індукованого ліпідами [22]. Механізм (и), за допомогою якого пальмітат індукує ER-стрес у β-клітинах, включає порушення гомеостазу кальцію, дерегуляцію транспорту білка ER-Гольджі, а також зміну ліпідного складу мембран ER [24-26, 49] (→). Цікаво, що підвищена десатурація жирних кислот через надмірна експресія стеароїл-КоА-десатурази (SCD) зменшує індукований пальматитом β-клітинний апоптоз [26]. І навпаки, інвалідність гена, що кодує SCD, посилює цей апоптоз [27]. Нарешті, ліпотоксичність, здається, сприяє зміні аутофагії - шляху, який, зокрема, дозволяє деградувати білки та клітинні органели. Дійсно, індукція аутофагії в β-клітинах зменшує стрес та апоптоз ER [28].

(→) Див. Статтю А. Д. Манчіні та В. Пуату, сторінка 715 цього випуску

Запалення

Кілька прозапальних цитокінів, такі як інтерлейкін-1β (IL-1β) або інтерферон-γ (IFN-γ), можуть активувати ER-стрес та відповідь UPR у β-клітинах [29], проте офіційних доказів, що β-клітина демонструє, не існує. апоптоз у відповідь на ці цитокіни залежить від стресу ЕР. Ці два цитокіни призводять до утворення оксиду азоту (NO) β-клітиною [30]. NO здатний інгібувати експресію насоса ER Ca 2+ ATPase, що призводить до порушення гомеостазу кальцію та індукції стресу ER [29].

Амілоїдний пептид

Крім інсуліну, інші білки можуть накопичуватися в ЕР і спричиняти стрес. Це випадок з IAPP (острівцевий амілоїдний поліпептид), який коекспресується та секретується разом з інсуліном і накопичення якого у вигляді олігомерів викликає стрес ER та апоптоз β-клітин [31].

Роль стресу ЕР у розвитку інсулінорезистентності

Сигналізація про інсулін та інсулінорезистентність. Інсулін, зв’язуючись із своїм рецептором, дозволить активувати IRS шляхом фосфорилювання залишків тирозину, який, таким чином, буде взаємодіяти з PI-3-кіназою (PI3K) та активувати її. Фосфорилюючи певні мембранні фосфоліпіди, PI-3-кіназа дозволяє рекрутувати протеїнкіназу B (PKB) та активувати її фосфорилюванням. Потім ПКБ фосфорилює різні субстрати залежно від тканини та передає метаболічні ефекти інсуліну. При ожирінні клітинне накопичення шкідливих видів ліпідів, таких як діацилгліцерин (DAG) та кераміди, сприяє активації стресових кіназ (JNK, IKK, PKC та ін.), Які будуть інгібувати передачу сигналу інсуліну, зокрема, фосфорилюючи IRS на серинові залишки і шляхом націлювання на ПКБ.

Індукція резистентності до інсуліну стресом ER. ER стрес бере участь у розвитку інсулінорезистентності двома основними шляхами: безпосередньо через IRE1, який здатний активувати стрес-кінази JNK та IKK, які негативно регулюють інсулінову сигналізацію; і побічно, сприяючи накопиченню шкідливих видів ліпідів, які самі активують стресові кінази.

Чи може інгібування шляху УНП бути ефективним при лікуванні діабету 2 типу ?

Шлях УПО, відповідна терапевтична ціль. Багато молекул були описані як націлені на шлях УНП. Серед них ми знаходимо хімічні шаперони (TUDCA, PBA), які запобігають поганому згортанню білків. Інші молекули спеціально націлені на гравців на шляху УНП: (1) за рахунок збільшення експресії шаперону BiP (вальпроат та BIX); (2) підтримання фосфорильованого eiF2α (салюбринал, гуанабенз); (3) шляхом інгібування активності RIDD та апоптотичної активності IRE1 без зміни активації XBP1.

Висновок

Численні дані, опубліковані в літературі за останні кілька років, дозволили виділити стрес ЕР як ключового гравця патогенезу діабету типу 2. Таким чином, пригнічення або послаблення цього стресу може стати фактором. шлях, що дозволяє захистити β-клітини від апоптозу або периферичних тканин від інсулінорезистентності, індукованої ліпідами. Однак слід мати на увазі, що оскільки шлях УНП є перш за все фізіологічним шляхом, необхідним для підтримання гомеостазу ЕР, перспектива загального гальмування цього шляху представляється ілюзорною, оскільки це небезпечно. Більш досконала стратегія, спрямована на гальмування певних ефекторів шляху або на уповільнення певних гілок УПО, виявляється більш доречною. Отже, дослідження, спрямовані на розшифрування участі шляхів УПО у патогенезі діабету 2 типу, повинні продовжуватися, щоб уточнити можливу терапевтичну мішень.

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Список літератури

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.