Ендотеліальна хвороба, пов’язана з ожирінням у дітей, оновлення фізіопатологічних механізмів та

хвороба

  • Теми
  • Анотація
  • вступ
  • Нові фактори, що впливають на дисфункцію ендотелію, пов’язані з ожирінням у дітей
  • Технологічні досягнення у вимірюванні ендотеліальної функції, пов’язаної з ожирінням
  • Клітинні маркери пошкодження та відновлення ендотелію у дітей, що страждають ожирінням
  • Нові дані про лікування дисфункції ендотелію
  • Майбутні виклики та перспективи
  • Висновки
  • Звіт про фінансову підтримку
  • Розкриття інформації

Теми

  • Педіатричні дослідження
  • Пошук перекладу

Анотація

Дитяче ожиріння загрожує здоровому майбутньому для дітей нашого суспільства, оскільки воно пов'язане зі збільшенням серцево-судинної захворюваності та смертності в подальшому житті. Ендотеліальна дисфункція, перший крок у розвитку атеросклерозу, вже є у дітей, що страждають ожирінням, і цілком може представляти собою цільовий фактор ризику. Досягнення технологій за останні роки сприяли неінвазивному вимірюванню ендотеліального гомеостазу у дітей. Тож ця тема нарешті починає привертати увагу, яку вона заслуговує. У цій статті ми прагнемо узагальнити останню інформацію про ендотеліальну дисфункцію при ожирінні у дітей. Ми обговорюємо методологічні досягнення у вимірюванні периферичної ендотеліальної функції та нові діагностичні маркери судинного гомеостазу. Нарешті, викладено майбутні виклики та перспективи щодо того, як ефективно боротися з катастрофічним збільшенням серцево-судинної захворюваності та смертності, які будуть спричинені для дітей, що страждають ожирінням, якщо до них не застосовуватиметься оптимальне лікування.

вступ

Початок атеросклерозу, дисфункції артеріального ендотелію, починається рано в житті і значно прискорюється на тлі ожиріння у дітей. Тому ожиріння представляє серйозну загрозу для здоров'я дітей, збільшуючи ризик розвитку клінічно очевидних серцево-судинних захворювань у зрілому віці (1). Незважаючи на те, що поширеність дитячого ожиріння різко зросла за останні три десятиліття, зараз, як видається, рівень більшості в більшості країн. В даний час близько 20% дітей та підлітків у віці від 12 до 19 років у Сполучених Штатах страждають ожирінням (2).

Цей зростаючий інтерес до ендотеліального гомеостазу запровадив нові лабораторні методи дослідження ендотелію на клітинному рівні. Ендотеліальні мікрочастинки (EMP) (12, 13), а також клітини-попередники ендотелію (EPC) (14) та циркулюючі ангіогенні клітини (CAC) (15) з'явилися як маркери пошкодження та відновлення ендотелію відповідно. Всі вони були причетні до процесу дисфункції ендотелію, пов'язаного з ожирінням у дітей (16, 17). Отже, комбінована оцінка цих клітинних маркерів та ендотеліальної судинорозширювальної функції може представляти перспективний варіант для оптимізації стратифікації ризиків та лікування первинної медичної допомоги у дітей із ожирінням.

У цьому огляді ми прагнемо узагальнити останню інформацію про дисфункцію ендотелію у дітей, що страждають ожирінням. Ми обговорюємо методологічні досягнення у вимірі ендотеліальної функції та нові біомаркери судинного гомеостазу. Нарешті, ми досліджуємо виклики та перспективи лікування ожиріння серед дітей.

Нові фактори, що впливають на дисфункцію ендотелію, пов’язані з ожирінням у дітей

У дітей, що страждають ожирінням, присутній безліч серцево-судинних факторів ризику, які всі негативно впливають на функцію ендотелію (18). Ендотеліальна дисфункція підсумовує сукупний тягар цих даних про ризик і, отже, може стати чудовим сурогатним маркером для ранніх серцево-судинних захворювань ( Фігура 1 ). Фактори ризику у дітей, що страждають ожирінням, включають не лише класичні серцево-судинні фактори ризику, такі як гіпертонія (19), але також нещодавно виявлені цитокіни та сигнальні молекули, включаючи мікроРНК (miРНК). Вплив цих факторів було продемонстровано в клінічних та фундаментальних дослідженнях, і ми обговорюємо найновіші дані в цій галузі нижче.

Визначники дисфункції ендотелію, пов’язаної з ожирінням у дітей. Зліва наведено фактори серцево-судинного ризику, які можуть впливати на функцію ендотелію у дітей із ожирінням. Справа представлені неінвазивні методи оцінки макросудинної (ящуру) та мікросудинної дисфункції ендотелію (Endo-PAT).

Повнорозмірне зображення

  • Завантажте слайд PowerPoint

Останні досягнення в цій галузі також вказують на те, що ЛПВЩ є основним вектором мікроРНК (31). МіРНК - це невеликі некодуючі молекули РНК (20-25 нуклеотидів), які регулюють експресію генів, що кодують білки, і з’являються як нові біомаркери та терапевтичні мішені. Виявлення мікроРНК, специфічно пов'язаних з першими ознаками дезорегулювання ендотелію, може дозволити більш раннє виявлення дітей із ожирінням, що мають підвищений серцево-судинний ризик (31). Крім того, у дорослих фізичні вправи можуть допомогти ЛПВЩ індукувати більш проангіогенний профіль міРНК в ендотеліальних клітинах (32). Чи правда це також стосується дітей, ще слід довести.

Адипоцити виділяють широкий спектр цитокінів, які називаються адипокінами, і тому жирова тканина відповідає критеріям ендокринного органу (40). У дитячому ожирінні макрофаги вторгуються в гіпертрофічну жирову тканину, в результаті чого відбувається регуляція молекул адгезії адипоцитів. Цей процес призводить до діапедезу моноцитів і ініціює порочний цикл адипогенезу та запалення (41). Кілька адипокінів мають прямий вплив на функцію ендотелію, включаючи лептин та адипонектин (42, 43). Хімерин, новий адипокін, розташований на перетині запалення та ожиріння, також може впливати на ендотелій судин. У дітей із ожирінням спостерігали підвищений рівень циркуляції хімерину (44), тісно пов’язаний із ступенем дисфункції ендотелію. Крім того, додавання хімерину до культивованих ендотеліальних клітин підвищує експресію молекул адгезії для білих кров'яних клітин. Крім того, ожиріння та запалення у дітей призводять до окисного стресу (45, 46, 47), оскільки вони індукують генерацію активних форм кисню та зменшують антиоксидантну силу.

Як і у дорослих, апное сну у дітей, що страждають ожирінням, дуже поширене (48) і погіршує функцію ендотелію (49). Зв'язок між апное сну, ожирінням у дітей та запаленням нещодавно досліджували шляхом вимірювання рівня циркулюючого пентраксину-3, відносно нового біомаркеру серцево-судинного ризику (50). Рівні пентраксину-3 у плазмі крові позитивно корелюють з ІМТ та вираженістю синдрому обструктивного апное сну у дітей із ожирінням. Крім того, Kim et al. продемонстрували, що пентраксин-3 корелює з кількістю циркулюючих ЕМП у дітей із ожирінням (51). Додаткові дослідження щодо пентраксину-3 як нового біомаркеру при ожирінні серед дітей можуть представляти інтерес.

Інсулінорезистентність характерна для дітей та підлітків із ожирінням. Взаємодія між інсулінорезистентністю та ендотеліальною дисфункцією викликає порочний цикл, що призводить до метаболічних, ниркових та серцево-судинних захворювань (52). Інсулін є потужним судинорозширювальним засобом (53). Однак при інсулінорезистентності ендотеліальні клітини вибірково стійкі до цих судинорозширювальних дій. Інсулін стимулюватиме вироблення ендотеліну-1, потужного судинозвужувального засобу (54). У здорових людей екзогенний ендотелін-1 призвів до зниження периферичної чутливості до інсуліну (55). Таким чином, резистентність до інсуліну може призвести до дисфункції ендотелію і навпаки.

Психологічний та психосоціальний дистрес дуже поширений у дітей, що страждають ожирінням (56). Крім того, у здорових дітей показники гніву, депресії та тривоги негативно корелюють з функцією ендотелію (57). Однак механізми, ймовірно, є постнатальними, оскільки недавнє велике дослідження не виявило кореляції між стресом матері під час вагітності та функцією ендотелію у дітей у віці від 10 до 12 років (58). Однак залишається вивчити, чи не накладають психологічні особливості підвищений серцево-судинний ризик у дітей, що страждають ожирінням.

Як висновок, стрімко зростаюча поширеність ожиріння у дітей явно пробудила наукове співтовариство. Тим не менше, щоб запобігти катастрофічному збільшенню поширеності серцево-судинних захворювань, ми повинні активізувати і вдосконалити наше розуміння механізмів, що лежать в основі ендотеліальної дисфункції, пов'язаної з ожирінням у дітей. Нові, неінвазивні методи оцінки ендотеліальної функції тепер можна легко застосовувати у дітей, дозволяючи проводити великі клінічні та поступальні дослідження. У наступних параграфах ми обговорюємо ці технологічні досягнення в методології.

Технологічні досягнення у вимірюванні ендотеліальної функції, пов’язаної з ожирінням

Понад 20 років тому для вимірювання ендотеліальної функції був введений перший неінвазивний метод, який називається дилатацією, опосередкованою потоком (ящур). Зовсім недавно була розроблена периферична артеріальна тонометрія (Endo-PAT) для усунення недоліків залежної від користувача ящуру (60). Для Endo-PAT пневматичний зонд розміщений на обох індексах. Потім, як і у випадку з ящуром, при надсистолічному тиску інсуфлюється апарат для вимірювання артеріального тиску, що спричинює тимчасову оклюзію плечової артерії. Розширення судин малого опору, спричинене напругою зсуву, спричинить різниці тисків, які реєструються та виражаються як амплітуди імпульсної хвилі. Потім програмне забезпечення, що постачається з системою Endo-PAT, автоматично розраховує індекс реактивної гіперемії (RHI) як відношення амплітуди пульсової хвилі, що починається через 90 с після оклюзії, протягом 60 с, поділене на базову амплітуду імпульсу. Однак, на відміну від ящуру, оцінка ендотеліозалежної вазодилатації неможлива.

Клітинні маркери пошкодження та відновлення ендотелію у дітей, що страждають ожирінням

Дисбаланс між пошкодженням ендотелію та відновленням. Показано дисбаланс між пошкодженням ендотелію (більша кількість циркулюючих ПЕМ) та репарацією ендотелію (менша кількість дисфункцій ЕРС та САС) при порушенні ендотелію, пов’язаному з ожирінням у дітей ( ), тоді як збалансована ситуація у дітей із нормальною вагою ілюструється як ( в ).

Повнорозмірне зображення

  • Завантажте слайд PowerPoint

САК є найбільш інноваційними гравцями в регенерації судин. САС - це прикріплені мононуклеарні клітини, які з’являються через 4-7 днів культивування мононуклеарних клітин периферичної крові в середовищі клітин ендотелію за допомогою пластинок, покритих фібронектином (77). Вони сприяють відновленню ендотелію, залучаючи в кров циркулюючі CPE та стимулюючи їх інтеграцію до пошкодженого ендотелію через секрецію ангіогенних факторів росту. У ожирених дорослих спостерігається знижений і дисфункціональний САС (78). У дітей, що страждають ожирінням, PCA також мають функціональні дефекти (79), що ще більше зміщує рівновагу у цих дітей у бік більшого пошкодження ендотелію та зниження здатності до відновлення ( Малюнок 2 ).

Однак, на відміну від PCA у дорослих із ожирінням, PCA у дітей із ожирінням ще не стійкі до проангіогенних ефектів лептину. Лептин-адипокін, відомий насамперед своєю роллю в регулюванні енергетичного гомеостазу та апетиту людини (80), чинить кілька атерогенних, тромботичних та ангіогенних дій на серцево-судинний гомеостаз (81). У зв'язку з цим лептин підвищує міграційну активність PCA у дорослих із нормальною вагою (82). У дорослих із ожирінням стійкість до лептину до PCA можна подолати втратою ваги (83). Цікаво, що здатність PCA мігрувати у дітей із нормальною вагою більше не можна покращувати при стимуляції лептином, що вказує на те, що у дітей з нормальною вагою функція PCA, ймовірно, максимальна (79).

На закінчення, нові клітинні маркери пошкодження та відновлення ендотелію можуть дозволити дослідникам краще зрозуміти біологію ендотелію дітей з ожирінням. Зараз роботи in vitro дозволяють припустити, що ці маркери не просто відображають стан ендотелію, а й ефективно сприяють прогресуванню або реверсії дисфункції ендотелію при патологічних станах. Результати досліджень, що стосуються маленьких дітей із ожирінням, обговорюються в наступних параграфах.

Нові дані про лікування дисфункції ендотелію

Ендотеліальна дисфункція традиційно розглядалася як оборотний процес. Втрата ваги внаслідок зменшення споживання калорій та/або збільшення фізичної активності стосується багатьох факторів серцево-судинного ризику, пов’язаних з дисфункцією ендотелію у дітей із ожирінням (84). Окрім непрямих ефектів, втрата ваги також безпосередньо впливає на ендотелій, стимулюючи ендотеліальну синтазу оксиду азоту (85). У дітей, що страждають ожирінням, поєднання дієти та фізичних вправ може покращити функцію макросудинного ендотелію вже через 6-8 тижнів (86, 87). Однак для покращення функції мікросудинних ендотеліальних функцій необхідні 10 місяців дієти та фізичних вправ під контролем (88). Отже, мікросудинна дисфункція ендотелію виявляється набагато складнішою для лікування, ніж макросудинна дисфункція ендотелію. Більш тривала його наявність цілком може пояснити різницю в часі, необхідну для подолання дисфункції ендотелію і, таким чином, зменшення серцево-судинного ризику.

Поряд із поліпшенням функції мікросудинного ендотелію у дітей, що страждають ожирінням, спостерігається диференціальний набір EPC та EMP. У нашій нещодавній роботі у дітей, що страждають ожирінням, зростає показник CPE в крові через 5 місяців дієти та фізичних вправ, тоді як через 10 місяців спостерігається значне падіння рівня ПЕМ у циркуляції. Через 10 місяців рівень CPE повернувся до вихідного рівня. Ми припускаємо, що потреба у великій кількості CPE була усунена, оскільки пошкодження ендотелію було значно зменшено. У великій когорті дітей молодшого шкільного віку один рік занять фізичними вправами кожного навчального дня призводив до значного збільшення кількості ЗНЗ (89). Однак лише 13% з цих дітей страждали ожирінням або надмірною вагою, що встановлює межі для порівняння. Наскільки нам відомо, вплив дієти та ЛФК на кількість циркулюючих ПЕМ у дітей із ожирінням раніше не описувався. Цікаво, що мікрочастинки, включаючи ЕМП, можна вважати корисними чи шкідливими (73). Тому додаткова інформація про ЕМП у дітей, що страждають ожирінням, представляє інтерес.

Майбутні виклики та перспективи

Висновки

Звіт про фінансову підтримку

Фінансової підтримки для підготовки цього рукопису не отримано.

Розкриття інформації

Автори не мають фінансових відносин із цією статтею, яку слід розкрити.