Езетиміб пригнічує всмоктування холестерину PZ - Pharmazeutische Zeitung

АПТЕКА

Тіло Бертше та Мартін Шульц, Берлін *)

*) за співпраці Хартмута Морка, Маргіт Шмідт та Петри Загерманн-Мунке

Новий інгібітор всмоктування холестерину езетиміб був на ринку Німеччини (Ezetrol®) з листопада 2002 року. Препарат пригнічує всмоктування харчового холестерину в кишечнику і в ході досліджень зміг значно знизити рівень холестерину. Механізм дії ще не з’ясований.

В даний час статини представляють найважливішу групу препаратів у гіполіпідемічній терапії, ключовий фермент у біосинтезі холестерину блокується шляхом атаки ГМГ-КоА-редуктази. Отже, статини є синонімами інгібіторів ферментів синтезу холестерину, або коротше інгібіторів CSE. Оскільки біосинтез холестерину обмежений, з циркулюючої крові виділяється більше холестерину для задоволення фізіологічних потреб. Таким чином, рівень крові патофізіологічно сумнівних частинок холестерину знижується.

Завдяки іншим механізмам дії, наприклад, впливаючи на рівень фібриногену, статини мають ефект, який не залежить від рівня холестерину і використовується для профілактики серцево-судинних захворювань. Оскільки ці додаткові властивості, як видається, по-різному виражені для окремих статинів, результати клінічних досліджень можуть бути передані іншим активним інгредієнтам цієї групи лише в обмеженій мірі (1).

Результати, показані у великих клінічних дослідженнях, особливо щодо симвастатину (наприклад, Zocor®) та правастатину (наприклад, Pravasin®), наочно демонструють переваги статинів як препаратів, що знижують рівень холестерину. Ці позитивні результати викликають інтерес до використання препаратів з новими механізмами дії для досягнення подальших корисних ефектів - можливо, у поєднанні зі статинами. Однак нові речовини, звичайно, слід вимірювати на основі дуже добре задокументованої клінічної ефективності статинів.

Хімічна класифікація

Езетиміб названий на честь IUPAC: (3R, 4S) -1- (4-фторфеніл) -3 - [(3S) -3- (4-фторфеніл) -3-гідроксипропіл] -4- (4-гідроксифеніл) -азетидин- 2-х. Молекулярна формула - C24H21F2NO3, молекулярна маса - 409,44 (2). Структурно він не порівнянний з попередніми гіполіпідемічними засобами.

Показання та застосування

Езетиміб схвалений для лікування

первинна (гетерозиготна сімейна та несімейна) гіперхолестеринемія, окрема або в поєднанні зі статином, що супроводжує дієту;
гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія в поєднанні зі статином; пацієнти можуть отримувати інші супутні методи лікування (наприклад, афарез ЛПНЩ);
гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія).

Пацієнт повинен постійно дотримуватися ліпідознижувальної дієти навіть під час терапії езетимібом (4).

Доза один раз на добу 10 мг рекомендується як для монотерапії, так і для комбінованої терапії. Його можна приймати незалежно від прийому їжі. Дозу не потрібно коригувати у пацієнтів літнього віку, дітей та підлітків віком від десяти років і старше. Клінічні дані щодо дітей віком до десяти років відсутні. Не потрібно коригувати дозу у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (оцінка Чайлда-П’ю від 5 до 6) або у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Лікування езетимібом не рекомендується при тяжкій печінковій недостатності за оцінкою Чайлда-П'ю 7 або більше (3).

Профіль наркотиків Езетиміб є активним компонентом препарату Езетрол® від MSD Essex Pharma, Lindenplatz 1, 85540 Haar. Одна таблетка містить 10 мг езетимібу. Використовуються такі добавки: натрієва кармелоза натрію, моногідрат лактози, стеарат магнію, мікрокристалічна целюлоза, повідон та додецилсульфат натрію (3).

Ефекти та механізм дії

Езетиміб має новий, раніше невідомий механізм дії. Він прикріплюється до щіткової межі тонкої кишки, інгібує транспортери холестерину в мембрані клітин слизової і, отже, його всмоктування. Якщо транспорт холестерину з кишечника до печінки зменшується, там зберігається менше і кліренс холестерину з крові збільшується. На відміну від аніонітів, таких як холестирамін, езетиміб не збільшує виведення жовчі. Біосинтез у печінці не пригнічується.

Поєднання езетимібу, який знижує надходження холестерину в печінку, зі статином, який пригнічує синтез у печінці, досягає синергетичного зниження рівня холестерину.

Езетиміб всмоктується і метаболізується до глюкуроніду, який також (показано в експериментах на тваринах) пригнічує всмоктування холестерину. Відбувається ентерогепатичний кровообіг. Досі не з’ясовано, чи накопичення на щітковій межі тонкої кишки відбувається локально з просвіту кишки або систематично після всмоктування та розподілу через кров. До цього часу дослідження різних потенційних мішеней езетимібу та його глюкуроніду були негативними (3, 4).

Побічні ефекти

Побічні ефекти, що спостерігались у клінічних дослідженнях протягом 8-14 тижнів у загальній кількості 3366 пацієнтів із дозою 10 мг езетимібу як окремо, так і в комбінації зі статином, як правило, були легкими та тимчасовими. Захворюваність була порівнянна з такою у групи плацебо.

Головний біль, біль у животі та діарея були поширеними явищами (від 1 до 10 відсотків пацієнтів), що спостерігалися при монотерапії. При комбінованій терапії езетимібом зі статином, головним болем, втомою, болем у животі, діареєю, метеоризмом, нудотою, міалгією та підвищенням вмісту аланінамінотрансферази (АЛТ, синонімічної глутаматпіруват трансамінази, ГПТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ, синонімічний глутамат оксалацетат Трансамінази, GOT). Клінічно значуще збільшення рівня креатинінкінази (понад 10 разів верхньої межі норми) було не частіше при монотерапії або при комбінації зі статином, ніж при плацебо (3).

Сітостеролемія (фітостеролемія) Фітостеролемія - це дуже рідкісне, успадковане захворювання зберігання стеринів, яке характеризується, серед іншого, вузловими ксантомами та високою схильністю до передчасного коронарного атеросклерозу. Ксантоми шкіри та сухожиль є зовнішніми ознаками сімейної гіперхолестеринемії, але зустрічаються не у всіх пацієнтів.

На додаток до підвищеного або нормального рівня холестерину в сироватці крові, у пацієнтів із ситостеролемією значно підвищений рівень фітостеринів ситостеролу та кампестеролу. Ці стерини накопичуються у всіх тканинах, крім мозку. Причинами вважається збільшення кишкового засвоєння рослинних стеринів, порушення виведення жовчі та знижений синтез холестерину. Основна причина цього метаболічного розладу поки невідома.

На додаток до дієтичних обмежень на споживання холестерину та рослинних стеринів робляться спроби перервати цикл ентерогепатичної жовчної кислоти шляхом введення смол, що зв’язують жовчні кислоти, таких як холестирамін. Можливі також оперативні втручання. Також здається успішним введення ситостанолу, що не засвоюється, насиченого рослинного стерину (8).

Протипоказання

Терапія езетимібом та статином протипоказана під час вагітності та годування груддю. Недостатньо даних для самостійного введення езетимібу, тому його не можна рекомендувати.

Трансамінази слід перевіряти на початку лікування та в подальшому курсі, особливо при комбінованій терапії. Помірна або важка печінкова недостатність (показник Чайлда-П'ю вище 7) є протипоказанням. Кількість лактози, що міститься в готовому продукті, ймовірно, занадто низька, щоб викликати специфічні ознаки непереносимості лактози (3).

Взаємодія

Езетиміб не індукує ізоферменти цитохрому Р-450. Одночасне застосування антацидів знижувало швидкість всмоктування, але не впливало на біодоступність ліпіднижуючого агента. Ця взаємодія не має клінічного значення.

Колестирамін знижував AUC езетимібу на 55 відсотків. Одночасний прийом фенофібрату або гемфіброзилу збільшував його концентрацію в 1,5-1,7 рази. Однак це не мало клінічного значення.

Ефективність та переносимість езетимібу у поєднанні з фібратами не досліджені. Оскільки доклінічні дослідження показали ризик розвитку жовчнокам’яної хвороби (жовчнокам’яної хвороби), ця комбінація не рекомендується. Не було клінічно значущих взаємодій із одночасно введеними статинами, такими як аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин або флувастатин (3).

Фармакокінетика

Після перорального прийому езетиміб швидко всмоктується та глюкуронізується в 4-гідроксифенільної групі. Активна речовина та метаболіт пригнічують всмоктування холестерину.

Середня пікова концентрація в плазмі (Cmax) досягається через 1-2 години для глюкуроніду та через 4-12 годин для езетимібу. Абсолютну біодоступність визначити неможливо, оскільки речовина практично не розчиняється у водних розчинах, придатних для ін’єкцій.

Одночасний прийом їжі (їжа з високим вмістом жиру або нежирна їжа) не впливає на пероральну біодоступність. Тому пацієнт може приймати таблетки незалежно від їжі.

Зв’язування з білками плазми крові у людей становить 99,7 відсотка для езетимібу та від 88 до 92 відсотків для глюкуроніду. Езетиміб в основному метаболізується в тонкому кишечнику та печінці за допомогою кон'югації глюкуронідів (реакція фази II), а потім виводиться з жовчю. Активний інгредієнт лише незначно окислюється (реакція фази I). Частка езетимібу в плазмі становить від 10 до 20 відсотків, а глюкуроніду від 80 до 90 відсотків від загальної концентрації.

Криві концентрації та часу плазми глюкуронізованої та неглюкуронізованої форми давали кілька піків у кінетичних дослідженнях, що свідчить про ентерогепатичну циркуляцію. Це уповільнює виведення з плазми.

Період напіввиведення езетимібу та його глюкуроніду становить близько 22 годин. Аналізи радіомаркування показали, що 78 відсотків введеної дози виводиться з калом, а 11 відсотків - із сечею.

Абсорбція та метаболізм у дітей подібні до таких у дорослих. Плазмові концентрації загального тезетимібу (езетиміб та його глюкуронід) приблизно удвічі вищі у пацієнтів літнього віку (65 років і старше), ніж у молодих пацієнтів (віком від 18 до 45 років). Однак зниження рівня холестерину ЛПНЩ та профіль ризику порівнянні в обох вікових групах, тому коригування дози для літніх людей не потрібно.

У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (бал за Чайлдом-П'ю 5 чи 6) AUC загального тезетимібу була приблизно в 1,7 рази більша, ніж у здорових добровольців. При тяжкій нирковій недостатності (середній кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) середня AUC для загального езетимібу збільшувалася приблизно в 1,5 рази після одноразового прийому 10 мг активної речовини. Загальна концентрація цетимібу у плазмі крові трохи вища у жінок, ніж у чоловіків. Однак, оскільки ці відмінності не є клінічно значущими, корекція дози залежно від статі не потрібна (3 - 5).

Клінічне дослідження

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у 892 пацієнтів езетиміб застосовували при первинній гіперхолестеринемії (6). Після фази введення на дієту пацієнти зі значеннями ЛПНЩ від 130 до 250 мг/дл та значеннями тригліцеридів нижче 350 мг/дл отримували або 10 мг езетимібу, або плацебо перорально щоранку протягом дванадцяти тижнів. Основним цільовим параметром було зниження рівня холестерину ЛПНЩ.

Езетиміб зміг знизити рівень ЛПНЩ в середньому на 16,9 відсотка порівняно зі збільшенням групи плацебо на 0,4 відсотка (підсумок р Як перший інгібітор всмоктування холестерину, езетиміб є інноваційним препаратом з новим механізмом дії, але деталі якого досі не з’ясовані.

Як монотерапія, так і в поєднанні зі статинами, вона знижує рівень ЛПНЩ і загального холестерину та збільшує ЛПВЩ. Це було показано в клінічних дослідженнях. Невідомо, чи це також зменшить серцево-судинну захворюваність та ризик смертності, як це було доведено для деяких статинів. У попередніх дослідженнях зниження рівня ЛПНЩ і, перш за все, збільшення рівня ЛПВЩ зменшувало серцево-судинний ризик. Однак опубліковане в даний час дослідження HPS (9) порушує питання про те, чи потрібно переоцінювати рівень холестерину як параметр ризику.

У клінічних дослідженнях езетиміб переносився добре. Частота побічних ефектів була на рівні плацебо. Однак довготривалі дослідження недоступні. Отже, вигода ще не може бути остаточно оцінена. Оскільки висока терапевтична користь деяких статинів, особливо симвастатину та правастатину, доведена для профілактики серцево-судинних захворювань, можливе майбутнє значення езетимібу буде полягати в комбінації зі статинами, а не в монотерапії.

Езетиміб може запропонувати спеціальний варіант для лікування рідкісних порушень ліпідного обміну.

Н. Н., Інгібітори CSE у профілактиці інфаркту міокарда. Arzneitelegramm 7 (1998) 66-67.
Список фармацевтичних речовин. ABDATA, Ешборн 2002.
Інформація про спеціаліста Ezetrol®. MSD Essex Pharma, станом на 10/2002.
Особисте повідомлення від MSD від 18 грудня 2002 року.
Patrick, J. E., et al., Розподіл селективного інгібітора всмоктування холестерину езетимібу у здорових чоловіків. Наркотичний метаб. Диспозиції. 30 (2002) 430-437.
Dujovne, C. A., et al., Ефективність та безпека потужного нового селективного інгібітора всмоктування холестерину езетимібу у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією. Біля. Дж. Кардіол. 90 (2002) 1092-1097.
Gagne, C., et al., Ефективність та безпека езетимібу, доданих до постійної терапії статинами для лікування пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією. Біля. Дж. Кардіол. 90 (2002) 1084-1091.
Літт-Йоганн, Д., фон Бергманн, К., Фітостеролемія: діагностика, характеристика та терапевтичні підходи. Енн Med. 29 (1997) 81-184.
Спільна група з дослідження захисту серця. MRC/BHF Захист серця Дослідження зниження рівня холестерину за допомогою симвастатину у 20 536 осіб із високим ризиком: рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження. Lancet 360 (2002) 7-22.

Адреса автора:
Центр лікарської інформації та фармацевтичної практики (ZAPP) АБДА
Ягерштрассе 49/50
10117 Берлін