Фактори, що беруть участь у розвитку та прогресуванні алкогольної хвороби печінки - Огляд
резюме
Вступ
Вживання алкоголю є головною проблемою охорони здоров'я. У 2004 році це стало причиною 3,8% смертей у всьому світі. Це поширена причина цирозу в західних країнах. Алкогольна хвороба печінки - це широкий спектр ураження печінки, починаючи від ізольованої жирової хвороби печінки і закінчуючи алкогольним стеатогепатитом, цирозом та гепатоцелюлярною карциномою. 1 За визначенням, AFM зустрічається лише у людей, які надмірно п'ють (див. Нижче). Хоча стеатоз виявляється у переважної більшості алкоголіків, які вживають алкогольні напої, лише у меншості розвивається сильний фіброз печінки або цироз печінки. 1 Отже, надмірного вживання алкоголю недостатньо для пояснення виникнення цирозу. Кілька генетичних кофакторів та поліморфізмів беруть участь у патофізіології захворювання. Мікробіота кишечника також, швидше за все, зіграє свою роль. Мета цього огляду полягає в узагальненні ролі основних факторів, що беруть участь у розвитку та прогресуванні МАФ (Рисунок 1).
Фактори, що беруть участь у розвитку та прогресуванні алкогольної хвороби печінки
Вживання алкоголю та ризик алкогольної хвороби печінки
Хоча взаємозв'язок між кількістю вживаного алкоголю та ризиком розвитку АСМ добре встановлений, поріг, при якому з'являється ризик АСМ, точно не відомий. Найбільш сильні дані походять із старих досліджень, які показали, що існує ризик розвитку АСМ вище 20-30 г алкоголю на день. 2–4 Ці результати були підтверджені нещодавнім метааналізом, в якому ризик цирозу зростав із щоденного споживання, що перевищує або дорівнює трьом одиницям (одна одиниця алкоголю відповідає приблизно одній склянці алкогольного напою, що містить 10 г спирту ) у чоловіків та дві одиниці у жінок. 5 Зауважте, що важко виміряти вплив дуже низького споживання алкоголю на ризик цирозу. Тому не впевнено, що існує поріг, пов'язаний із підвищеним ризиком AFM.
Те, як ви вживаєте алкоголь, також може мати значення. Ризик МАФ вищий у щоденних споживачів порівняно з випадковими споживачами. 4 Однак запої, який визначається як споживання принаймні п'яти напоїв у чоловіків та щонайменше чотирьох напоїв у жінок протягом двох годин, також пов'язаний із підвищеним ризиком розвитку цирозу. 6
Чи відіграє роль тип споживаного алкоголю у прогресуванні АСМ, залишається суперечливим. Деякі дослідження припускають, що ризик цирозу менший у людей, які п'ють вино, порівняно з тими, хто п'є пиво або інші алкогольні напої, але ці дані не підтверджені в інших дослідженнях. Вживання алкоголю поза їжею також збільшує ризик AFM. Ці результати можуть пояснити різні фактори, зокрема дієтичні фактори. У дослідженні, проведеному в торговій точці супермаркету, люди, які купують (і, можливо, п'ють) вино, також отримують (і споживають) більше пісних продуктів, тоді як люди, які вживають пиво, частіше купують жирні продукти. 7
Відмова від алкогольних напоїв є наріжним каменем управління АСМ. Припинення вживання алкоголю покращує прогноз пацієнта, уповільнює прогресування захворювання та зменшує ризик ускладнень від цирозу. 1
Фактори, що впливають на розвиток та прогресування алкогольної хвороби печінки
Той факт, що лише невелика частина людей, які вживають алкогольні напої, розвивають АСМ, пояснюється існуванням інших факторів, крім алкоголю, що беруть участь у розвитку АСМ. Перш за все - надмірна вага, діабет або, загалом, метаболічний синдром. Показано, що надмірна вага, визначена індексом маси тіла (ІМТ)> 25 кг/м 2 у жінок та> 27 кг/м 2 у чоловіків, незалежно пов'язана з ризиком цирозу. 8,9 У двох проспективних дослідженнях високий ІМТ був пов’язаний із підвищеним ризиком цирозу, і його ефект виявився синергетичним із ефектом алкоголю. 10,11 Деякі дослідження також продемонстрували роль діабету та метаболічного синдрому як кофакторів, що збільшують ризик прогресування МАФ. 12.13
Існують також інші фактори, що беруть участь у прогресуванні фіброзу при АСМ, такі як перевантаження заліза або наявність іншого хронічного захворювання печінки, такого як хронічний гепатит С. 1 Тютюн також мав би шкідливу роль, хоча припускають, що вживання кави навпаки може мати захисний ефект.
Здоровий глузд підказує, що, де це можливо, бажано коригувати кофактори, які можуть погіршити курс МАФ, хоча важко продемонструвати ефективність цієї рекомендації.
Значення гендерних та генетичних факторів
При однаковій кількості алкоголю у жінок частіше і швидше, ніж у чоловіків, розвивається алкогольне ураження печінки. Патофізіологічні механізми, що пояснюють більшу чутливість жінок до алкоголю, до кінця не вивчені. Концентрація алкоголю в крові на одиницю всередину вища у жінок, ніж у чоловіків. Цю різницю можна пояснити вищим рівнем шлункової алкогольної дегідрогенази у чоловіків та меншим обсягом розподілу у жінок. Крім того, окислювальний стрес та запальна реакція, спричинені алкоголем, можуть посилюватися естрогеном. 1
Генетичні фактори також впливають на ризик розвитку МАФ. 14 У братів і сестер з алкогольним цирозом у монозиготних близнюків частіше розвивається цироз, ніж у двояйцевих близнюків. 15 Ще одним аргументом щодо ролі генетичних факторів у АСМ є спостереження відмінностей у захворюваності на захворювання за етнічним походженням. Дані США свідчать про те, що смертність від алкогольного цирозу є найвищою у чоловіків латиноамериканського походження на Кавказі, потім темношкірих неіспаномовних, кавказьких неіспаномовних та нарешті чорношкірих. 16 Хоча такі фактори навколишнього середовища, як тип вживаного алкоголю, харчові звички та соціально-економічний статус, можуть частково пояснити ці відмінності, ймовірно, що етнічна приналежність відіграє важливу роль.
Багато досліджень прагнули виявити гени, схильні до розвитку алкогольного цирозу. Наразі більшість досліджуваних генів пов’язані з алкогольним обміном та алкогольною залежністю, а не з прогресуванням МАФ. Враховуючи центральну роль TNFα (фактора неврозу пухлини альфа) у патофізіології MAF, різні дослідження досліджували, чи може мутація гена, що кодує TNFα, пояснити більшу схильність до розвитку цирозу. Мета-аналіз одинадцяти досліджень показав, що поліморфізм rs361525 у гені, що кодує TNFα, асоціюється з помірним ризиком розвитку МАФ. 17 Однак ці результати потрібно підтвердити іншими дослідженнями.
Генетичний поліморфізм, про який існує найбільше даних, - це rs738409 у гені, що кодує PNPLA3 (білок, що містить домен пататин-подібної фосфоліпази 3). Вперше ця мутація була пов’язана з розвитком неалкогольної хвороби печінки. Хоча точна функція ферменту PNPLA3 до кінця не відома, мутація алелю rs738409 збільшує внутрішньоклітинну затримку тригліцеридів, що збільшує ризик жирової хвороби печінки та перекисного окислення ліпідів. Кілька досліджень підтвердили, що наявність поліморфізму rs738409 G пов'язана з підвищеним ризиком розвитку МАФ та алкогольного цирозу (18,19) і навіть із підвищеним ризиком гепатоцелюлярної карциноми. 20 Зовсім недавно, перше загальногеномне дослідження асоціацій, проведене з метою ідентифікації генів, схильних до розвитку алкогольного цирозу, виявило, крім мутації гена, що кодує PNPLA3, ще два генетичні варіанти, пов'язані з підвищеним ризиком алкогольного цирозу. Це поліморфізми MBOAT7 rs641738 та TM6SF2 rs10401969, два гени, що знову беруть участь у ліпідному обміні. 21
Мікробіота кишечника та алкогольна хвороба печінки
Важлива роль мікробіоти у патофізіології МАФ робить її потенційною терапевтичною мішенню. Різні дані свідчать про те, що використання антибіотиків та пробіотиків (непатогенних мікроорганізмів) може запобігти розвитку фіброзу печінки шляхом зміни складу мікробіоти кишечника та зменшення ендотоксинемії. 22,23,25 Наприклад, дослідження показало, що прийом Lactobacillus casei Shirota у пацієнтів з алкогольним цирозом супроводжувався зниженням рівня запальних цитокінів. 26 У майбутніх дослідженнях потрібно буде визначити, який пробіотичний комплекс був би корисним та для яких пацієнтів. В даний час використання пробіотиків не рекомендується у клінічній практиці.
Висновок
Лише меншість людей, які надмірно п'ють, розвивають цироз. Тому надмірне вживання алкоголю само по собі недостатньо для пояснення розвитку захворювання. Основними факторами, що беруть участь у патофізіології МАФ, є надмірна вага, цукровий діабет або, загалом, метаболічний синдром. Певні генетичні поліморфізми пов'язані з ризиком розвитку АСМ. Нарешті, є аргументи, які вказують на те, що мікробіота кишечника також відіграє певну роль у патофізіології захворювання. У майбутньому, краще розуміння взаємодії цих факторів із алкоголем відкриє нові терапевтичні можливості в лікуванні АСМ.
Практичні наслідки
> Мінімальне споживання алкоголю, при якому існує ризик алкогольної хвороби печінки (AFD), точно не відоме
> Пацієнти з ожирінням, діабетики та носії метаболічного синдрому мають більший ризик розвитку АСМ
> Деякі генетичні відхилення сприяють розвитку AFM
> Мікробіота кишечника, схоже, відіграє певну роль у патофізіології АСМ
> Утримання - наріжний камінь турботи
> Кишкова мікробіота може стати терапевтичною мішенню в майбутньому