Фармакокінетика дозування препарату при ожирінні PZ - Pharmazeutische Zeitung

Стефані Пааш/Люди з ожирінням мають не тільки більший відсоток жиру в організмі, ніж люди з нормальною вагою, але й більший об’єм крові. Це слід враховувати при дозуванні ліків, особливо якщо вони мають вузький терапевтичний діапазон. Загальні твердження щодо корекції дози важкі або навіть неможливі.

ожирінні

Збільшення маси тіла у людей, що страждають ожирінням, відбувається не лише завдяки більшій частці жиру в організмі. Навпаки, багато окремих компонентів грають разом, що відповідає за все більший показ на шкалі. Однак жирова маса відіграє ключову роль, і вона зростає пропорційно швидше, ніж інші фактори.

Через більший відсоток жиру в організмі скелетним м’язам і скелету доводиться робити більше роботи під час руху, подібно до силових тренувань. Для того, щоб і надалі нести тягар тіла, накопичується більше м’язової маси. Крім того, стимулюється утворення остеобластів, що робить структуру кісткової структури більш компактною. Також збільшується об’єм крові. Оскільки жирова тканина, крім м’язів та органів, також повинна забезпечуватись кров’ю та поживними речовинами, хоча жирова тканина менш добре забезпечується кров’ю, ніж інші тканини (1).

Серцевий м’яз пристосовується до збільшення об’єму крові. Його маса збільшується, як і маса інших внутрішніх органів. Завдяки новому утворенню та збільшенню обсягу клітин та пов'язаної з цим більшої поверхні, що подається, внутрішньо- та позаклітинний обсяг також збільшується.

Абсорбція майже без змін

Змінені стани тіла ожиріння свідчать про те, що всмоктування наркотиків відрізняється від всмоктування людей із нормальною вагою. Однак існують дослідження, які, порівнюючи два колективи, показують, що пероральний прийом розглянутих активних речовин суттєво не відрізняється (2, 3).

Обсяг розподілу діючої речовини значною мірою визначається його фізико-хімічними властивостями. Крім того, розмір тканини, проникність і спорідненість, а також зв’язування з білками плазми впливають на рівновагу розподілу. Концентрації альбумінів у людей, що страждають ожирінням та нормальною вагою, суттєво не відрізняються один від одного. Щодо кислого α1-глікопротеїну, маркера неспецифічного імунного захисту, існують різні твердження про зменшену, рівну або збільшену частку (1, 2, 3, 4). Однак це, як правило, не має істотного впливу на концентрацію активної речовини.

Лікарські речовини, що мають переважно ліпофільні властивості, розподіляються в жировій тканині, тоді як гідрофільні активні речовини накопичуються у водних відділеннях. Отже, ризик неадекватних доз активних інгредієнтів зростає із збільшенням ожиріння. Збільшений розподіл ліпофільних лікарських речовин у жировій тканині призводить до низької концентрації активних речовин у крові при введенні стандартної дози. Подібним чином, концентрації гідрофільних активних інгредієнтів у крові знаходяться в субтерапевтичному діапазоні при застосуванні доз нормальної ваги. За це відповідає збільшена маса органів і м’язів, а також вищий відсоток води в організмі. Порівняно з впливом жирової тканини це менше, але все ж не незначно (2).

Наприклад, дозування гідрофільних аміноглікозидів у людей із ожирінням слід регулювати. Збільшений об'єм розподілу, який слід враховувати, враховується при розрахунку дози з певним поправочним коефіцієнтом. З іншого боку, якщо розрахунок базується на ідеальній вазі, дозування занадто низьке. При використанні поточної загальної маси тіла (TBW) дозування занадто велике, і ризик нефро- та ототоксичності зростає.

Гепарин та інші низькомолекулярні гепарини розподіляються в об'ємі крові. Хоча абсорбція після підшкірного введення у людей, що страждають ожирінням, зменшується, цей ефект ще не описаний як значущий. Збільшуючи дозу, слід враховувати лише збільшений об’єм розподілу. Наприклад, еноксапарин слід давати двічі на день, а не один раз на день для профілактики (5, 6, 7). У нехірургічних пацієнтів можлива альтернативна доза 0,5 мг/кг TBW один раз на день (5).

"width =" 300 "height =" 194 "/>

Цитостатик повинен потрапити у вену. Це вимагає ретельної підготовки заяви кваліфікованим персоналом.

Невеликі відмінності в метаболізмі ліків

Реакції окислення, відновлення та гідролізу, що протікають у фазі I біотрансформації, подібні у людей із ожирінням та нормальною вагою, або незначно збільшені у випадку більшої маси тіла, але це саме по собі не є причиною для коригування дозування активного інгредієнта. Однак це слід мати на увазі для загальної оцінки під впливом інших факторів. Різницю можна помітити у фазі II біотрансформації, особливо у глюкуронізації та сульфатуванні. І ті, і інші збільшені у людей, що страждають ожирінням, але лише збільшення глюкуронізації має значний ступінь (3).

Функція печінки не порушена, незважаючи на накопичення жиру в органі. У випадку жирної печінки існує чітка кореляція між тестами функції печінки та здатністю метаболізму активної речовини. Деякі ферменти CYP виявляють змінену активність. Фермент CYP2E1 має посилений метаболізм у пацієнтів із ожирінням, який зменшується із втратою ваги (1, 3, 4).

Крім того, слід враховувати метаболічну активність інших тканин, особливо жирової тканини. Біла жирова тканина глутатіон трансгідрогеназа відповідає за розщеплення інсуліну. Це відправна точка для пояснення гіперінсулінемії у людей із ожирінням.

Загальне твердження про нирковий кліренс у людей, що страждають ожирінням, дуже складне. У кількох дослідженнях, які використовували кліренс креатиніну (CLcr) для розрахунку результатів, результати були дуже різними. Ці відмінності зумовлені не тільки тим, що використовувались різні формули. Інша причина полягає в тому, що при використанні формули Коккрофта-Голта використовували TBW або результат нормалізували за допомогою TBW або худої маси (LBW). Це значно змінює результуючі значення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), як Janmahasation et al. за допомогою формули Коккрофта-Голта показали (8).

Демировича та ін. вивчити як вплив різних формул розрахунку (Коккрофт-Голт, MDRD і формула Салазара-Коркорана), так і використання різних вагових параметрів на CLcr. Вони порівняли розраховані результати з результатами, визначеними експериментально. Результат показав, що розрахунок на основі LBW і FFW з рівнянням Коккрофта-Голта як єдиним методом не призвів до суттєвих відмінностей щодо експериментально визначеного CLcr (9). Інші дослідження (4, 10, 11) приходять до тих самих результатів, тому в підсумку можна сказати, що формула Коккрофта-Голта з використанням LBW повинна бути використана для розрахунку ШКФ у людей із ожирінням.

Період напіввиведення не слід ігнорувати як подальшу фармакокінетичну змінну. Це залежить як від обсягу розподілу, так і від ниркового кліренсу. Відповідно до описаних вище змін, це збільшується або зменшується у людей із ожирінням порівняно з людьми із нормальною вагою.

Підводячи підсумок, можна сказати, що дозування наркотиків у людей, що страждають ожирінням, слід ретельно вивчити, а корекцію дози перевіряти індивідуально. Це стосується, перш за все, активних інгредієнтів з вузьким терапевтичним діапазоном, імунодепресантів, антибіотиків, хіміотерапевтичних засобів, антикоагулянтів або препаратів, фармакологічний ефект яких неможливо безпосередньо виміряти або оцінити. Тому на початку такої терапії доцільно проводити терапевтичний моніторинг лікарських засобів, якщо це можливо, щоб уникнути недодозування та передозування, підвищити безпеку лікарської терапії та поліпшити терапевтичний успіх. /

література

  1. Хеймол Г. Вплив ожиріння на фармакокінетику. Clin Pharmacokinet 2000; 39 (3): 215-231.
  2. Lee JB, PharmD; П. Уінстед S, PharmD; Кук А.М., охорона здоров’я Великобританії, Департамент фармації, Університет Кентуккі, Фармакокінетичні зміни в ортопедії ожиріння 2006; 29 (11): 984.
  3. Блуїн Р.А., Уоррен Г.В. Фармакокінетичні міркування при ожирінні. Журнал фармацевтичної науки 1999; 88: 1-7.
  4. Hanley MJ, Abernethy DR, DJ Greenblatt. Вплив ожиріння на фармакокінетику наркотиків у людей. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (2): 71-87.
  5. Rondina MT, Wheeler M, Rodgers GM, Draper L, Pendleton RC. Дозування Еноксапарину на основі ваги для профілактики ВТЕ у пацієнтів із патологічним ожирінням, пацієнтів з медичним станом III. Дослідження тромбозів 2010; 125: 220-223.
  6. Роуан Б.О., Куль Д.А., Лі доктор медицини, Тичанський Д.С., Мадан А.К. Рівні анти-Ха у пацієнтів з баріатричною хірургією, які отримують профілактичний еноксапарин. Хірургія ожиріння 2008; 18: 162-166.
  7. Сімоне Є.П., Мадан А.К., Тичанський Д.С., Куль Д.А., Лі доктор медицини. Порівняння двох режимів дозування низькомолекулярного гепарину для пацієнтів, які перенесли лапароскопічну баріатричну операцію. Surg Endosc 2008; 22: 2392-2395.
  8. Janmahasatian S, Duffull SB, Chagnac A, Kirkpatrick CMJ, Green B. Нежирна маса тіла нормалізує вплив ожиріння на функцію нирок. Br J Clin Pharmacol 2008; 65 (6): 964-965.
  9. Демірович Дж., Пай А.Б., Пай М.П. Оцінка кліренсу креатиніну у хворих із ожирінням. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66: 642-648.
  10. Даффулл С.Б., Дулі М.Дж., Грін Б., Пул С.Г., Кіркпатрік CMJ. Стандартний дескриптор ваги для регулювання дози у пацієнта з ожирінням. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (15): 1167-1178.
  11. Хан П.Й., Даффулл С.Б., Кіркпатрік К.М. Дозування при ожирінні: просте рішення великої проблеми, Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 505-508 у Hanley et al, 2010, с.77.
  12. Janmahasatian S, Duffull SB, Ash S, Ward LC, Byrne NM, Green B. Кількісне визначення худої маси тіла. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (10): 1051-1065.

Стефані Пааш, кваліфікований фармацевт, Фармацевтична університетська клініка Гейдельберг, Im Neuenheimer Feld 672, 69120 Гейдельберг, електронна пошта: stefanie.paasch (at) med.uni-heidelberg.de

  • Для огляду аптеки.