Фенітоїн - Синево
Загальна інформація та рекомендації щодо тестування
У сучасній медичній практиці важливість періодичного визначення рівня крові багатьох введених препаратів дедалі більше визнається або через підвищений потенціал побічних ефектів, або через зниження відповідності пацієнтів.
Терапевтичний моніторинг лікарських засобів (ТМД) спрямований на підтримку його концентрації в терапевтичний інтервал, визначається як той діапазон рівнів сироватки, плазми крові або цільної крові, при якому лікарський засіб надає свої клінічні ефекти з мінімальними побічними реакціями для більшості пацієнтів.
Таким чином, концепція TDM стосується вимірювання концентрації лікарських засобів для оптимізації та адаптації лікування до індивідуального рівня (персоналізована терапія). Для досягнення цієї терапевтичної мети важливо знати для введених препаратів дані, що стосуються:
- фармакокінетика: вивчає вплив препарату на організм (залежність доза-ефект);
- фармакодинаміка: вивчає вплив організму на лікарські засоби (всмоктування, розподіл тощо);
- фармакогенетика: вивчає генетичну модель метаболізму лікарських засобів з урахуванням індивідуальних варіацій.
Для отримання результатів щодо клінічно корисних концентрацій лікарських засобів важливо, щоб пробу відбирали у т.зв. Стабільний стан (стійкий стан), при якому швидкість надходження ліків в організм дорівнює швидкості виведення. Коли фіксована доза препарату вводиться через рівні проміжки часу, він накопичуватиметься в організмі під час фази всмоктування до досягнення стійкого стану; Час, необхідний для досягнення стійкого стану, залежить період напіввиведення препарату (T1/2), тобто час, протягом якого концентрація препарату в крові зменшується вдвічі. У свою чергу T1/2 залежить від швидкості метаболізму та виведення. В умовах швидкого і рівномірного розподілу препарату в організмі (кінетика першого порядку), а також за відсутності навантажувальної дози для досягнення стійкого стану необхідний інтервал часу, еквівалентний щонайменше 5 T1/2 (див. Рис. 20.3.1) 1; 2; 4 .
Рис. 20.3.1 Отримання "стійкий стан"
Цей процес можна узагальнити наступним чином:
k k = константа зникнення D
D → E D = концентрація препарату E = екскретована форма препарату
Як показує рівняння, T1/2 є константою і не залежить від концентрації препарату. Якщо T1/2 відомий, можна розрахувати розподіл дози та інтервал часу, який слід вводити для досягнення терапевтичного рівня.
Однак деякі ліки метаболізуються за допомогою іншого типу кінетики, ніж кінетика першого порядку, спочатку піддаючись метаболізму в печінці, а потім багатокомпонентному розподілу в організмі (препарат має певну швидкість розподілу в плазмі та іншу швидкість розподілу тканин) ). У цих випадках час, необхідний для досягнення стійкого стану, може відрізнятися від еквівалента 5 T1/2 .
За винятком невідкладних медичних ситуацій, у випадках, коли введені дози модифікуються, а супутні лікарські засоби додаються або вилучаються, очікується новий стійкий стан перед відбором зразка для терапевтичного моніторингу. Так само зачекайте стільки ж часу, поки стійкий стан препарату не виведеться з організму, коли ви припините його приймати. .
Після досягнення стійкого стану зразки крові можна відбирати у два різні часи:
- на піковому рівні: 2-3 години після пероральної дози, 30-60 хвилин після внутрішньовенної дози, 2-4 години після внутрішньом’язової дози або 1-1 та ½ години після інтраназальної дози;
- під час мінімального рівня (через зразки): безпосередньо перед наступною дозою; цей час рекомендується в більшості випадків.
Терапевтичний моніторинг лікарських засобів особливо показаний у таких ситуаціях:
Класи препаратів, для яких особливо рекомендується ВМД, є наступними:
- серцеві глікозиди: дигоксин, дигітоксин;
- антиаритмічні засоби: аміодарон, флекаїнід, прокаїнамід, хінідин;
- антиастматики: теофілін;
- антибіотики: аміноглікозиди, ванкоміцин;
- противірусні засоби: ліки від ВІЛ-інфекції, ганцикловір;
- протисудомні засоби: фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота, габапентин, примідон, ламотриджин;
- психотропні препарати: літій, трициклічні антидепресанти, нейролептики;
- імунодепресанти: циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус, мікофенольна кислота, азатіоприн;
- цитостатики: метотрексат 1; 2 .
У таблиці нижче вказані для деяких препаратів Т1/2 час, необхідний для досягнення стійкого стану, тип зразка для КТ та його стабільність, терапевтичний інтервал 1; 4:
Т до стійкого стану
Стабільність зразка
Метод визначення
Терапевтичний інтервал
18-22 години (дорослий) 7-29 годин (дитина)
4-8 днів (дорослий)
2-5 днів (дитина)
7 днів при 2-8 ° C
8 годин при кімнатній температурі
3 години (швидкий метаболізатор рисперидон); 21 годину (швидкий метаболізатор9-гідрокси-рисперидон); 20 годин (повільний метаболізатор рисперидон); 30 годин (повільний метаболізатор 9-гідрокси-рисперидон);
1 день (швидкий метаболізм рисперидону); 5-6 днів (швидкий метаболізатор9-гідрокси-рисперидон); 5 днів (повільний метаболізм рисперидону); не застосовується (повільний метаболізатор 9-гідрокси-рисперидон).
Терапевтичний інтервал варіюється в залежності від типу трансплантації та періоду часу після трансплантації
Для дерматологічних та ревматологічних захворювань:
8-18 годин (для дорослих) у дітей
- значення> 5-10 мкмоль/л через 24 год після введення;
- значення> 0,5-1 мкмоль/л через 48 годин після введення;
ECLIA = імунохімічний метод з детектуванням хемілюмінесценції
ВЕРХ = рідинна хроматографія високого тиску
LC-MS/MS = рідинна хроматографія в поєднанні з мас-спектрометрією
FPIA = флуоресцентний поляризаційний імуноаналіз (імунохімічний метод з поляризованою детекцією флуоресценції)
CEDIA = імуноферментний аналіз донорних ферментів (імуноферментний метод із використанням технології рекомбінантної ДНК)
ISE = іонно-селективні електроди (потенціометричний метод)
протисудомні засоби
Вони є корисними препаратами при лікуванні епілепсії, особливо при гранд-малі, петі-малі, психомоторних судомах, а також при деяких станах, таких як тиковий дулур (невралгія трійчастого нерва). Хоча механізм дії цих препаратів не з’ясований, схоже, що всі, можливо, крім фенобарбіталу, блокують приплив натрію до нейронів, мембрана яких уражена. Крім того, деякі ліки і особливо фенітоїн також блокують вторинний приплив кальцію в ці клітини. Фенобарбітал і, можливо, фенітоїн стабілізують мембрану уражених нейронів.
Багато антиконвульсанти впливають на судоми великого походження, але малоефективні на напади маленьких розрядів. Тільки етосуксимід та вальпроєва кислота мають терапевтичну дію за цих умов.
На закінчення, хоча механізм дії протисудомних препаратів схожий, вони відрізняються за специфічністю 2 .
Це препарат, що вибирається для лікування та профілактики тоніко-клонічних та психомоторних нападів. Якщо він не ефективний сам по собі, його можна поєднувати з фенобарбіталом.
Терапію фенітоїном розпочинають із доз 100-300 мг/добу для дорослих та 4 мг/кг маси тіла/добу для дітей. Оскільки його абсорбція є змінною, і препарат виражає 0 (нелінійну) кінетику порядку, дози слід регулювати протягом 5 днів, використовуючи концентрацію в сироватці для керівництва терапією. Пероральна біодоступність коливається від 80% до 95% залежно від дієти.
Фенітоїн також має фармакокінетику 0-го порядку, тобто швидкість кліренсу залежить від концентрації препарату. Таким чином, фенітоїн не має класичного періоду напіввиведення, як інші препарати, оскільки він змінюється залежно від концентрації крові. При концентрації 15 мг/л приблизно половина загальної кількості фенітоїну в організмі буде виведена протягом 20 годин. У міру зниження рівня крові швидкість виведення препарату зростає.
Фенітоїн має об'єм розподілу 0,65 л/кг і на 90% зв'язаний з білками плазми, особливо альбуміном.
Певні побічні ефекти препарату спостерігаються в терапевтичному діапазоні: гіперплазія ясен, гіперглікемія, висип.
Ряд препаратів суттєво впливає на фармакокінетику фенітоїну. Як вже згадувалося, фенітоїн часто вводять у поєднанні з фенобарбіталом. Індукція ферментної системи цитохрому Р450 фенобарбіталом збільшить швидкість метаболізму фенітоїну. У рівноважному стані ферментна індукція збільшить швидкість кліренсу, так що для підтримання терапевтичного рівня необхідно збільшити дозу фенітоїну на 30%.
Уремія впливає на зв'язування фенітоїну з білками плазми. В уремічній фазі накопичуються побічні продукти метаболізму, які зв’язують альбумін і витісняють фенітоїн, що призводить до збільшення вільної фракції.
Вальпроєва кислота, пов’язана з фітоїном, конкурує з нею за те саме місце зв’язування з альбуміном. Таким чином, вальпроєва кислота витісняє фенітоїн з альбуміну і призводить до збільшення вільної фракції. Загальний ефект одночасного прийому вальпроєвої кислоти полягає в тому, що загальний рівень фенітоїну зменшується через збільшення кліренсу, але вільна фракція збільшується; з цієї причини концентрація вільного фенітоїну, який представляє активну форму, залишається практично незмінною, не потрібно коригувати дози, щоб підтримувати однаковий фармакологічний ефект.
При нирковій недостатності вільну фракцію фенітоїну неможливо легко усунути, що призводить до збільшення як вільної фракції, так і загального рівня (проте вільна фракція зростає швидше, ніж загальна концентрація); дози слід зменшити, щоб уникнути токсичності.
Ризик токсичності високий завдяки особливому способу метаболізму фенітоїну. Невелике збільшення доз призводить до дуже великого збільшення концентрації крові, так що з’являються ранні ознаки токсичності: ністагм, атаксія, дизартрія. Сильна токсичність виникає на рівні> 30 мг/л і характеризується тремором, гіперрефлексією та млявістю. Однак, на відміну від фенобарбіталу, наслідки токсичності не є серйозними, оскільки фенітоїн не чинить депресивного впливу на ЦНС. .