Фенобарбітал - Біологія

Білий кристалічний порошок або безбарвні кристали [1]

фенобарбітал

слабо розчинний у воді: 1110 мг · л −1 (25 ° C) [2]

фенобарбітал (оригінальна торгова назва: Luminal ®; Виробник: Desitin) - препарат із групи барбітуратів, введений в 1912 р. І застосовується для лікування епілепсії, а також для підготовки до анестезії. Це було широко використовуваний засіб для сну ще в другій половині 20 століття. Фенобарбітал - це товарний та рецептурний Наркотики відповідно до німецького закону про наркотики. Однак ліки, що містять до 300 мг фенобарбіталу в таблетці або ампулі, звільняються від положень Закону про наркотики.

синтез

Фенобарбітал утворюється в результаті реакції конденсації між діетиловим ефіром етилфенілу малонової кислоти та сечовиною. [5]

Клінічна інформація

Області застосування (показання)

  • епілепсія
    • Великі часи
    • Імпульсивний-Маленькі часи
    • Великі часи-Захист при Маленькі часи-Дитячі напади
    • Епілептичний статус (розчин для ін’єкцій)
  • Підготовка до анестезії (розчин для ін’єкцій)

Фенобарбітал не ефективний при абсансах або профілактиці та лікуванні фебрильних судом. Через ризики (звикання, отруєння) та наявність альтернатив (наприклад, бензодіазепінів), жоден готовий препарат, що містить фенобарбітал, не був схвалений як снодійне.

Тип і тривалість застосування

Таблетки слід приймати у два прийоми протягом дня. Лікування епілепсії - це, як правило, тривале лікування. Якщо напади раптово купірувати, напади можуть повторюватися з підвищеною важкістю; протидія цьому зменшує дозу. При тривалому застосуванні фенобарбіталу існує ризик залежності.

Протипоказання (протипоказання)

Фенобарбітал не можна використовувати при:

  • Підвищена чутливість до фенобарбіталу або інших барбітуратів
  • гостра інтоксикація алкоголем, снодійними та знеболюючими
  • Отруєння стимуляторами або депресантами психотропними препаратами

Фенобарбітал слід призначати лише після дуже ретельної оцінки ризику та вигоди та під суворим наглядом

  • гостра печінкова порфірія
  • важкі проблеми з нирками або печінкою
  • важке ураження серцевого м’яза
  • Історія розладів наркоманії
  • Захворювання органів дихання
  • Історія розладів настрою, в тому числі у найближчих членів сім'ї
  • Порушення свідомості

Взаємодія з наркотиками

При одночасному прийомі інших препаратів центральної дії (психотропних препаратів, знеболюючих та снодійних, протиалергічних препаратів) та алкоголю, фенобарбітал може посилити їх дію та їх побічні ефекти. Фенобарбітал може спричинити підвищене утворення ферментів, що руйнують наркотики (див. Індукцію ферментів), які розщеплюють деякі ліки, наприклад, пероральні препарати, що пригнічують згортання крові, кортикоїди, ламотриджин, гормони щитовидної залози, доксициклін, левоміцетин, азольні антимікотики, гризеофульвін або пероральнотаблетки) прискорюються в печінці і тим самим призводять до втрати ефективності. Одночасне лікування фельбаматом та фенобарбіталом може збільшити концентрацію фенобарбіталу в крові та зменшити концентрацію фельбамата.

Використовувати під час вагітності та годування груддю

Вади розвитку частіше трапляються у дітей матерів, які лікувались фенобарбіталом під час вагітності. Фенобарбітал добре проникає через плаценту і може застосовуватися лише під час вагітності після ретельної оцінки ризику та вигоди. Лікування фенобарбіталом може призвести до дефіциту фолієвої кислоти, що сприяє вадам розвитку. Тому фолієву кислоту слід також приймати до і під час вагітності. Рекомендується моніторинг розвитку майбутньої дитини за допомогою ультразвуку та визначення α-фетопротеїну. Описані симптоми абстиненції у новонароджених дітей матерів, які отримували фенобарбітал.

Фенобарбітал виводиться з грудним молоком. Концентрація в грудному молоці становить приблизно від 10 до 45% від материнської концентрації в крові. Жінки, які отримують високі дози фенобарбіталу, не повинні годувати грудьми.

Спеціальні групи пацієнтів

У пацієнтів з цирозом печінки період напіввиведення збільшується до 4-8 днів. Навіть при порушенні функції нирок елімінація значно затримується, саме тому може знадобитися коригування дози.

Побічні ефекти (побічні ефекти)

Загальна частота побічних ефектів у дорослих становить близько 23%. Серйозні побічні ефекти, що призводять до переривання лікування, виникають приблизно у 4% випадків. Наступні побічні ефекти є дуже поширеними (≥10%), які слід очікувати: небажане сильне заспокоєння та втома (сонливість, втома, сонливість, тривалий час реакції), запаморочення, головний біль, порушення координації послідовностей рухів (атаксія), порушення судження, сплутаність свідомості, розлад Статеві функції (зниження лібідо, еректильна дисфункція (імпотенція)). Вранці після вечірньої дози наслідки звису (порушення концентрації уваги, залишкова втома) можуть впливати на час реакції. Стани збудження («парадоксальні реакції» з неспокоєм, агресивністю та розгубленістю) часто можуть виникати (1–10%) у дітей та пацієнтів старшого віку. При тривалому застосуванні у високих дозах може розвинутися залежність. При різкому припиненні прийому після тривалого прийому можуть виникнути симптоми відміни.

Отруєння/передозування

Ознаками отруєння або передозування фенобарбіталом можуть бути запаморочення, психічна та фізична нерухомість (ступор), падіння артеріального тиску, ниркова недостатність, падіння температури тіла, шкірні бульбашки, порушення рухів очей (ністагм), зниження уваги, ослаблені сухожильні рефлекси, порушення регуляції рівноваги та координації рухів (атаксія ), Сонливість (сонливість), сон, кома, неадекватне дихання (пригнічення дихання) та/або шок при спочатку вузьких, а пізніше широко відкритих зіницях.

Лікування передозування фенобарбіталу включає стабілізацію дихання та кровообігу, промивання шлунка (за необхідності) з подальшим інтенсивним контролем та, за необхідності, лікуванням залежно від стану пацієнта. Фенобарбітал можна вимити з крові (гемодіаліз, гемоперфузія).

Фармакологічні властивості

Механізм дії (фармакодинаміка)

Фенобарбітал є сильним заспокійливим та снодійним засобом і діє проти судом. Ефект сильно залежить від дози і коливається від заспокоєння до зменшення світла та сну до анестезії.

Фенобарбітал діє, як і інші барбітурати, зв'язуючись з рецептором GABAA. ГАМК є головним гальмівним нейромедіатором центральної нервової системи (ЦНС) у ссавців. Сайт зв'язування барбітуратів на рецепторі ГАМК відрізняється від ділянок зв'язування самого ГАМК, а також від ділянок зв'язування бензодіазепінів. Як і бензодіазепіни, барбітурати посилюють ефект ГАМК на рецептор. На відміну від бензодіазепінів, однак вони не збільшують ймовірність відкриття рецептора GABAA, а навпаки, призводять до того, що канал залишається відкритим довше після зв’язування GABA. Барбітурати також блокують рецептори AMPA (підмножина рецепторів глутамату). Глутамат - головний збудливий нейромедіатор у ЦНС. Ця комбінація посилення інгібуючого ефекту ГАМК та блокування збуджуючого глутаматного ефекту добре пояснює депресивний ефект цих препаратів.

Поглинання та розподіл в організмі (фармакокінетика)

Всмоктування в організм після перорального або внутрішньом’язового введення майже завершено. Максимальні концентрації фенобарбіталу в крові спостерігаються через 6–18 годин після перорального прийому та через 3–5 годин після внутрішньом’язового введення. Максимальні концентрації в мозку вимірювали через 20–60 хвилин після внутрішньовенного введення. Для протисудомної ефективності необхідні концентрації 15-25 мкг/мл. Концентрації вище 40 мкг/мл вважаються токсичними. Період напіввиведення фенобарбіталу з плазми залежить від віку, функції печінки та рН сечі. Це 3–7 днів у новонароджених, 3 дні у дітей та 2–4 дні у дорослих. Зв’язування з білками плазми становить від 40 до 60%.

Біодоступність

Біодоступність препарату, серед іншого, визначається його галеновими властивостями і тому залежить від продукту. Luminal ® має біодоступність від 80 до 100%.

Метаболізм (метаболізм)

Фенобарбітал переважно метаболізується в печінці. Проміжний метаболічний шлях веде через сполучення з глюкуроновою кислотою та виводиться через жовч. 10–40% виводиться у незміненому вигляді із сечею. За добу виводиться близько 10-20% препарату. Завдяки підвищеному утворенню деяких ферментів, що руйнують ліки, таких як цитохром Р450 3А4, фенобарбітал збільшує як власний розпад, так і розпад інших препаратів.

токсикологія

Визначено, що LD50 у миші становить 323 мг/кг (перорально) та 234 мг/кг для внутрішньочеревного введення. Відповідні дані для щурів становили 660 та 190 мг/кг. LD50 175 мг/кг після перорального прийому описували у кішки та 185 мг/кг після внутрішньовенного введення кролику.

Додаткова інформація

історія

Перший барбітурат, барбітал (Веронал ® ), був синтезований в 1902 р. Емілем Фішером та Йозефом фон Мерінгом (Bayer AG). До 1904 р. Фішер синтезував ряд подібних речовин, зокрема фенобарбітал. Bayer представив фенобарбітал під торговою назвою в 1912 році Luminal ® як засіб для сну. У тому ж році Альфред Гауптманн вперше описав антиепілептичні ефекти фенобарбіталу. [6] Його внесок у лікування епілепсії зараз вважається його найбільшим науковим досягненням. З цієї причини премія імені Альфреда Гауптмана за дослідження епілепсії присуджується з 1979 року.

Торгова марка Luminal ® був переведений з Bayer в Desitin Arzneimittel GmbH для Німеччини та кількох інших країн у 1990-х.

Світова схема в націонал-соціалізмі

За часів націонал-соціалізму фенобарбітал використовувався для цілеспрямованого вбивства хворих та інвалідів. Герман Пауль Нітче розробив це в 1940 році в санаторії Лейпциг-Дозен Світлова схема, при якому фенобарбітал вводили злегка передозуванням тричі на день протягом декількох днів. У зв’язку із систематичним недоїданням, що відбувалося одночасно, це швидко призвело до смерті пацієнта від пневмонії. Метод вбивства був нічим не примітний, оскільки введення фенобарбіталу як заспокійливого було загальноприйнятою практикою. У цій першій серії експериментів на десятках було вбито 60 пацієнтів. Світлова схема спочатку використовувався для вбивства близько 5000 дітей-інвалідів у дитячій "евтаназії". На другій фазі націонал-соціалістичної «евтаназії», Актіону Брандту, фенобарбітал також використовувався для вбивства набагато більшої кількості дорослих. [8-й]

Сьогоднішнє значення

Фенобарбітал є найбільш широко застосовуваним протисудомним засобом у країнах, що розвиваються. [9] Однак, він все ще часто використовується у більш заможних країнах [10], хоча - за винятком деяких рідкісних синдромів епілепсії - він класифікується як засіб більш віддаленого вибору. Фенобарбітал був доданий до Списку основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров’я у 1977 році Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ). [11]

Поряд з бромідом калію, фенобарбітал вважається першим вибором для лікування домашніх тварин із судомами. [12]

Діюча речовина часто використовується при самогубствах, включаючи масові самогубства з боку релігійної групи Heaven’s Gate.

Торгова марка Luminal, якій майже 100 років, є назвою:

  • пісня шведської електрогрупи Covenant (альбом "Sequencer" 1996/97)
  • роман Ізабелли Сантакроче 1998 року, виданий Фелтрінеллі в Мілані
  • альбом британського електродуету Sounds From The Ground 2004 року
  • фільм італійського режисера Андреа Веккьято 2003 року ("Найкращий фільм" на Незалежному кінофестивалі в Ромі; музика Майкла Наймана)

і ім’я одного постпанк-Етикетки з Провіденсу (Род-Айленд).

Торгові назви

Афенілбарбіт (CH), люміналеттен (D), люмінал (D, CH), дженерики (D, CH)