Фосфатні в’яжучі речовини є останніми свідченнями Swiss Medical Review
резюме
Гіперфосфатемія - пізнє ускладнення хронічної хвороби нирок. Це основний фактор серцево-судинного ризику, специфічний для ниркової недостатності. Лікування гіперфосфатемії базується на дієті, хелаторах і, нарешті, на діалізі. Доступні дві основні категорії фосфатних в’яжучих речовин: кальцій і некальцій. Недавні дослідження передбачають обмеження доз хелаторів кальцію з огляду на надмірну смертність, пов'язану з ними, порівняно з не кальцій. Розробляються нові терапевтичні перспективи, такі як інгібітори ниркової або кишкової абсорбції фосфатів. Це може покращити відповідність пацієнта лікарським засобам.
Вступ
Рівень фосфату в сироватці крові залежить головним чином від балансу між кишковим всмоктуванням та нирковою екскрецією цього іона. Виведення з нирками залежить від ниркової фільтрації, але модулюється шляхом проксимальної канальцевої реабсорбції, яка за фізіологічних умов реабсорбує 80% відфільтрованого фосфату. Гіперфосфатемія при хронічній нирковій недостатності (ХНН) є наслідком зменшення виведення фосфату нирками, головним чином пов’язаного зі зменшенням клубочкової фільтрації, але, можливо, також з аномальною канальцевою реабсорбцією. Гіперфосфатемія, що визначається як рівень фосфату в сироватці крові> 1,45 ммоль/л, є пізнім ускладненням ХНН: її поширеність становить приблизно 9,3% при нирковому кліренсі від 30 до 45 мл/хв/1,73 м 2, тоді як при нирковому кліренсі вона становить 23% менше 30 мл/хв/1,73 м 2. 1 Насправді існує гуморальна відповідь на ХНН (підвищення фактора росту 23 фібробластів та ПТГ), який уповільнює накопичення фосфату на початкових стадіях захворювання.
Гіперфосфатемія вважається основним фактором ризику серцево-судинної системи (ХВ) при хронічних захворюваннях нирок. Насправді фосфат виявляє пряму судинну токсичність. 2 Це підтверджується епідеміологічно численними дослідженнями, що свідчать про сильний зв'язок між мінімальним підвищенням рівня фосфатемії та значним збільшенням смертності від серцево-судинних захворювань, навіть рівня фосфатемії, що вважається нормальним. У систематичному огляді та мета-аналізі, що вивчають зв'язок між фосфатами, ПТГ та вмістом кальцію із смертністю від усіх причин та смертністю від СС, включаючи 372644 пацієнтів, було продемонстровано 18% збільшення смертності від усіх причин та збільшення СС на 10% смертність при кожному збільшенні фосфату на 1 мг/дл (0,33 ммоль/л). 3 Отже, мінімальні коливання фосфатемії означають значне збільшення ризику серцево-судинних захворювань, і фосфатемія, як видається, є загальним показником мінерального обміну, найбільш сильно пов'язаного з ризиком серцево-судинної хвороби при ХНН.
Рекомендаціями 1 щодо покращення захворювань нирок у 2013 році (KDIGO) було введення хелаторів для підтримки фосфатемії 2. У 2016 році рекомендації (конференція KDIGO Американського товариства нефрології (ASN) 2016) передбачають введення хелаторів при підтвердженій гіперфосфатемії. Тому ми пропонуємо вводити хелатори у разі гіперфосфатемії (фосфату> 1,45 ммоль/л) натщесерце, підтвердженого двічі.
Лікування гіперфосфатемії: дієта
Існує кілька терапевтичних варіантів, щоб приборкати гіперфосфатемію при ХНН: обмежити споживання фосфатів з їжею, зв’язуючі фосфати та, нарешті, діаліз. Лікування гіперфосфатемії найчастіше складається із поєднання цих втручань.
На швейцарському ринку доступні кілька типів фосфатних в'яжучих речовин (таблиця 1). Їх можна згрупувати за двома основними категоріями: хелатори кальцію (карбонат кальцію, ацетат кальцію та ацетат кальцію/карбонат магнію) та хелатори без кальцію (севеламер, лантан та нещодавно хелатори на основі заліза). Рекомендаціями KDIGO 2013 року 1 було зберегти використання хелаторів кальцію за відсутності гіперкальціємії через їх низьку вартість у пацієнтів без відомих кальцифікацій судин. У пацієнтів із кальцифікатами, гіперкальціємією або адинамічною кісткою першими лініями рекомендували хелатори, що не містять кальцію. Ці рекомендації були змінені цього року (конференція KDIGO ASN 2016).
Фосфатні в’яжучі речовини, доступні на ринку Швейцарії
Таким чином, зростає кількість доказів, що свідчать про більш сприятливий ефект хелаторів, що не є кальцієм, порівняно з хелаторами кальцію з точки зору смертності. Можливо, це пов’язано з тим, що надмірне споживання кальцію має тенденцію сприяти прогресуванню судинних кальцифікатів при ХНН. З іншого боку, абсолютний вплив хелаторів (кальцію чи не кальцію) на виживання порівняно з плацебо недостатньо зрозумілий. Останні рекомендації KDIGO (ASN 2016) 8 полягають у обмеженні дози хелаторів кальцію, що вводяться всім пацієнтам, і, отже, сприяння використанню хелаторів без кальцію, коли вони доступні та/або відшкодовуються. Місцево ми також підтримуємо це ставлення і рекомендуємо використовувати хелатори, що не містять кальцію, у першій лінії з підтвердженої фосфатемії, що перевищує 1,45 ммоль/л, у тому числі на предіалізі, з застереженням, що їх відшкодування іноді може спричинити проблеми.
В даний час недостатньо даних, щоб визначити, чи існують суттєві відмінності між різними хелаторами, що не містять кальцію. У Швейцарії під час предіалізу CRI відшкодовується лише севеламер карбонат (Renvela), хелатор, що не містить кальцію. На жаль, його рецепти в даний час все ще обмежені фосфатемією> 1,78 ммоль/л і мають протипоказання для кальцію згідно з Компендіумом, що в деяких випадках може спричинити проблему відшкодування. При діалізі найчастіше необхідна комбінація хелаторів, щоб підтримувати нормальну фосфатемію, але певно, що загальну дозу кальцію слід контролювати і якомога більше поміркувати. Слід зазначити, що хелатори на основі заліза, включаючи оксигідроксид заліза (Velphoro) на швейцарському ринку, мають дуже хорошу ефективність порівняно з іншими хелаторами. 9 Що стосується побічних ефектів, які в основному травні, між продуктами немає різниці, але окремо ці побічні ефекти можуть бути обмежувальними (запор або діарея, метеоризм, нудота).
Для протоколу на ринку все ще існують хелатори на основі гідроксиду алюмінію. Через одночасне всмоктування алюмінію їх більше не рекомендують і дуже рідко використовують протягом коротких періодів.
Незалежно від їх типу, основною проблемою зв’язувачів фосфатів є адгезія препарату. Це пов’язано з дуже великою кількістю необхідних таблеток, їх розміром, консистенцією, смаковими та травними ефектами. Можливо, пацієнту доведеться приймати до 12 таблеток на день, щоб мати змогу ефективно хелатувати фосфат, що потрапив всередину (3-4 таблетки на прийом їжі). Тому не дивно, що в систематичному огляді 10 у пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок, що включав 13 досліджень, поширеність невідповідності фосфатним зв’язувальним речовинам оцінювалась у середньому на 51%, а остання зростала до 58%, якщо не дотримання встановлений на основі моніторингу рівня фосфатів у крові. Тому існує суттєва потреба в альтернативних рішеннях для хелаторів для боротьби з гіперфосфатемією при ХНН.
Лікування гіперфосфатемії: перспективи ?
Тенапанор, який ще не доступний на ринку, є інгібітором обмінника натрію/водню NHE3, що експресується на апікальній мембрані ентероцитів. Цей препарат зменшує всмоктування натрію в кишечнику, проте доклінічні дослідження на тваринах та людях також показали зниження всмоктування фосфату. 11 З огляду на його фармакологічний механізм, препарат вводили б раз на день (одна маленька таблетка), що було б перевагою. Якщо ці дослідження підтвердяться, і побічні ефекти не обмежать використання цієї молекули, це може бути цікавим прогресом у лікуванні гіперфосфатемії. Інші препарати для інгібування ниркової канальцевої реабсорбції фосфату також вивчаються.
Висновок
Помірне підвищення рівня фосфату в сироватці крові пов'язане зі значним збільшенням ризику смертності від серцево-судинних захворювань. Фосфат є основним нетрадиційним фактором ризику ХНН. Контроль над фосфатемією базується на адаптації дієти, лікуванні хелаторами і, нарешті, на діалізі. Хелатори слід вводити у разі підтвердженої гіперфосфатемії (фосфат> 1,45 ммоль/л). Дослідження серед хелаторів свідчать, що в багатьох дослідженнях хелатори кальцію мають менш сприятливий профіль ризику, ніж хелатори, що не мають кальцію та мають надмірну смертність. Ми рекомендуємо, відповідно до рекомендацій KDIGO, обмежити їх застосування, коли це можливо, для всіх пацієнтів з ХХН та надавати перевагу терапії, що не містить кальцію. Бар'єрами є кількість таблеток, необхідних для досягнення належної ефективності та відшкодування витрат у пацієнтів з ХХН, які не перебувають на діалізі. Нарешті, очікується розвиток інгібіторів всмоктування фосфатів нирками або кишечником, щоб покращити прихильність пацієнтів, що є головною проблемою в даний час.
Практичні наслідки
▪ Існує кілька варіантів лікування гіперфосфатемії: дієта, зв’язуючі фосфати та діаліз
▪ Хелатори кальцію пов’язані з надмірною смертністю порівняно з хелаторами, що не є кальцієм, у кількох дослідженнях діалізу та переддіалізу
▪ Останні рекомендації KDIGO пропонують обмежити використання хелаторів кальцію
▪ Основною проблемою хелаторів залишається відповідність лікарським засобам
Бібліографія
Анотація
Гіперфосфатемія - пізнє ускладнення хронічної хвороби нирок (ХХН). Це основний нетрадиційний серцево-судинний фактор ризику ХХН. Лікування гіперфосфатемії базується на обмеженні споживання фосфатів, фосфатних зв’язуючих речовин та діалізу. Фосфатні в’яжучі речовини поділяються на в’яжучі речовини на основі кальцію та не на основі кальцію. Останні дані свідчать про обмеження дози фосфатних сполучних на основі кальцію через пов'язану із цим підвищену смертність порівняно з некальциновими. Розробляються нові методи лікування, такі як інгібітори всмоктування фосфатів у нирках або кишечнику. Ця терапія може покращити відповідність пацієнтів.