Французька ін’єкція відчуття; Ящик для медицини Марлен; SciLogs - наукові блоги
Ожиріння - величезна проблема, яку важко контролювати. Рішення наполегливо досліджуються. В даний час новий метод тестується на мишах в Каліфорнії: щотижнева ін’єкція білка бореться з ожирінням, знижуючи рівень цукру в крові та ліпідів.
Це звучить занадто добре, щоб бути правдою. Уявіть, якби шприц міг перешкодити пацієнтам із надмірною вагою з'їсти цілу плитку шоколаду або велику порцію картоплі фрі з майонезом. Одноразовим введенням на тиждень. Засіб, який пропонує простий і безболісний спосіб схуднення - без побічних ефектів. Це звучить як неможлива обіцянка, як маркетингова стратегія сумнівного постачальника, який працює менш орієнтований на здоров'я, але тим більше орієнтований на прибуток.
GDF-15 працює в дробильному центрі
Але вчені з Каліфорнії, які працюють у біотехнологічній компанії Amgen, викликали ажіотаж у дослідженні Science Translational Medicine цього місяця, що ця ідея може незабаром стати реальністю. Білок GDF-15 (фактор диференціації росту 15) давно відомий як потенційний фактор регулювання ваги. Вперше його представив доктор Семюель Брейт виявив у онкологічних хворих з індукованою пухлиною анорексією в лікарні Сент-Вінсент в Сіднеї. У цих пацієнтів, а також у лабораторних випробуваних мишах концентрація GDF-15 у крові була в 10-100 разів вищою, ніж у здорових суб'єктів.
Оскільки доктор Дослідники шукали причину зменшення ваги ефекту фактора. Було виявлено, що GDF-15 стикується з так званими рецепторами GFRAL (α-подібними рецепторами сімейства GDNF) у двох регіонах мозку: в області постреми та в ядерному тракті солітарії. Разом вони утворюють блювотний центр нашого мозку, що може викликати нездужання через різні механізми, наприклад, якщо ми вжили занадто багато алкоголю або з’їли погану їжу.
Якщо ці ділянки видаляють від мишей в експериментах на тваринах, вони більше не реагують на ефект зниження ваги GDF-15, що свідчить про те, що саме тут лежить місце дії білка. На основі цих висновків дослідники спробували розробити модифіковану форму GDF-15 як засіб регулювання апетиту у пацієнтів із ожирінням без побічних ефектів. І каліфорнійські вчені, які працюють з Юмеєм Сюном, мабуть, досягли успіху.
Люди з надмірною вагою мають більше GDF-15, ніж худорляві
Ожиріння зростає, особливо в західному світі. Зовсім недавно ВООЗ повідомила, що кількість дітей, що страждають ожирінням, зросла в десять разів з 1975 року. Рівень ожирілих дорослих зріс утричі. В даний час хірургічні втручання є найефективнішим варіантом лікування пацієнтів з дуже ожирінням. Завдяки більшій фізичній активності та меншій кількості їжі більшість постраждалих більше не можуть контролювати свою вагу. Але операції на шлунку, ліпосакція та інші баріатричні втручання тягнуть за собою багато ризиків і часто мають значні довгострокові наслідки.
З іншого боку, Сюн і його команда розробили білок для ін'єкцій, який знижує рівень цукру в крові та ліпідів у крові. Експерименти співробітників Amgen у минулому показали, що штучне збільшення виробництва GDF-15 у мишей, оброблених належним чином геном, зменшує споживання їжі та масу тіла.
Гасіть вогонь вогнем
Парадоксально, але було встановлено, що рівні GDF-15 підвищені у мишей із ожирінням, але що додаткове введення GDF-15 може досягти ефекту схуднення на тваринній моделі. Це може бути тому, що миші із зайвою вагою розвивають стійкість до GDF-15. Хоча тварини можуть виробляти білок в організмі, він, мабуть, не в змозі розвинути його вплив на рецептори. Компенсаторно, тоді організм утворює більше GDF-15. Однак дози GDF-15, введені в дослідженні, були набагато вищими, ніж концентрації, які зазвичай виявляються у мишей із ожирінням. Вчені підозрюють, що вживання сильно збільшеної кількості GDF-15 дозволить подолати стійкість, яка виникла, завдяки чому білок може знову впливати на рецептори. Дослідження на людях також виявили, що люди з надмірною вагою мають підвищений рівень GDF-15.
Мюріель Веніант з дослідницького центру Amgen у місті Таузенд-Оукс, штат Каліфорнія, пояснює, що GDF-15, швидше за все, виробляється в кишечнику і є частиною осі кишечник-мозок. Він активує нейрони в області постреми і контролює почуття ситості після їжі. Але білок може зробити ще більше. Це допомагає розщеплювати запаси жиру та знижує рівень тригліцеридів, холестерину та цукру в крові. Це мало б особливу перевагу для людей, які страждають метаболічним синдромом, тобто не тільки страждають ожирінням, але й борються з високим кров'яним тиском, діабетом або низьким рівнем холестерину. Попередня проблема, з якою дослідники не змогли розробити препарати, виготовлені з GDF-15, полягала в тому, що фактор має лише дуже короткий період напіввиведення. Він розщеплюється в організмі протягом 3 годин - занадто швидко, щоб мати достатній ефект.
Тільки одна ін’єкція на тиждень
Але дослідникам ліків зараз вдалося зв'язати білок GDF-15 з частинами антитіла MIC-1 (інгібуючий макрофаги цитокін 1) і таким чином значно продовжити період його напіввиведення. Щойно вироблений білок потрібно було б вводити лише раз на тиждень, що значно збільшило б прийняття цього продукту. Його також можна виробляти у більших кількостях. Дослідники протестували нещодавно розроблений білок на ожирілих мишах та макаках. В обох вони спостерігали зменшення маси тіла, вироблення інсуліну та жиру в організмі (тригліцериди), а також затримку спорожнення шлунка. Зниження рівня холестерину також було виявлено у мишей із ожирінням. Тварини споживали менше їжі в цілому і віддавали перевагу низькокалорійній їжі.
У той час як необроблені миші падали на калорійну бомбу, вибираючи між висококалорійною стандартною їжею та дієтичною їжею, оброблені тварини вибирали більш легкий, здоровий варіант. Дослідники ще не зрозуміли точного механізму, за допомогою якого GDF-15 працює для регулювання ваги, але вони підозрюють, що тварини почувались ситішими, оскільки їжа довше залишалася в животі і виявляла менше інтересу до жирної їжі.
Відчуття ситості чи хвороби?
Однак клінічних досліджень на людях поки не планується. Перш за все, продукти для схуднення повинні бути додатково перевірені на їх переносимість на тваринах. Тому що є деякі проблеми, які слід прояснити. Критично важливим моментом є те, що GDF-15, серед іншого, працює на центр блювоти мозку. Дослідники не помітили жодних ознак нудоти, нездужання або блювоти у тварин. Але важко запитати у мавпи чи миші, як у них справи.
Невролог Річард Пальмітер, який вивчає регулювання апетиту в університеті Вашингтона в Сіетлі, зазначає: "Існує ризик того, що цей препарат може викликати у людей нудоту, а не почуття ситості". хочуть взяти, від чого йому постійно нудно.
Крім того, GDF-15 є відносно неспецифічним білком, який бере участь у великій кількості фізіологічних процесів. Це частина широкого спектру сигнальних шляхів, які ускладнені та недостатньо зрозумілі. Для того, щоб виготовити препарат проти ожиріння, насправді потрібна набагато більш конкретна мішень, яка якомога менше взаємодіє з іншими структурами нашого організму. Дослідники, що працюють з Xiong, повідомляють, що до цих пір не бачили жодних побічних ефектів при введенні модифікованого білка. Здається, він вибірково зв'язується з рецепторами GFAR у двох ділянках мозку центру блювоти.
Однак механізм ще не був ретельно досліджений. GDF-15 також бере участь у реакції клітин на пошкодження. Підвищений рівень виявляється при дефіциті кисню, запаленні, раку та окисному стресі. Це також важливий маркер при цукровому діабеті або серцево-судинних захворюваннях. Одне дослідження показало, що GDF-15 є важливим фактором прогнозування смертності від усіх причин серед населення. У кардіології білок відомий як фактор, який відіграє важливу роль при інфарктах та серцевій недостатності. При цих захворюваннях GDF-15 виробляється у збільшеній мірі, але незрозуміло, чи надає він захисний чи погіршуючий вплив на захворювання.
Надія чи невдача?
Поки жодні дослідження на людях не доводять, що GDF-15 не шкодить, слід стримувати оптимізм. Випадок розробленого останніми роками препарату для схуднення "Білораніб" свідчить про те, що великі надії на ліки від ожиріння можна дуже швидко знищити. Інгібуючи фермент METAP2, Белораніб стимулює розщеплення жиру і, таким чином, призводить до втрати ваги, зберігаючи однакову харчову поведінку. Спочатку він був розроблений для терапії раку для уповільнення росту судин. Однак, як тільки було виявлено властивість регулювати вагу, фармацевтична компанія Zafgen розпочала розробку засобу для схуднення.
Фази I та II дослідження на людях звучали багатообіцяюче: на відміну від плацебо, білораніб призвів до значної втрати ваги у жінок, які отримували лікування, і навіть покращив фактори серцево-судинного ризику. У грудні 2015 року розпочалося тестування на наркотики III фази у пацієнтів із синдромом Прадера-Віллі, генетичним спадковим захворюванням, яке, крім іншого, призводить до важкого ожиріння. Однак після того, як двоє з учасників дослідження раптово померли, розробка лікарських препаратів була припинена, оскільки не можна було точно визначити, чи були смерті пов’язані з лікуванням.
Перший перспективний препарат від ожиріння 21 століття виявився невдалим. GDF-15 також повинен був би пройти всі три етапи тестування на наркотики, перш ніж його можна буде використовувати. Навіть якщо це вдало, ви не можете розраховувати на те, що воно буде використано в найближчі кілька років.
Лікування на все життя?
Голова медичного центру неврології Маунт-Сінайського центру гори Маунт-Сінай Пол Кенні підтвердив: "Ключовим є те, чи безпечно його застосовувати людям". Питання про те, скільки тривають наслідки схуднення після схуднення, ще не з’ясоване. Чи існує постійна зміна мозку, яка назавжди зменшує почуття голоду? Або людям довелося б вводити білок протягом усього життя? Який вплив це мало б на організм людини? Питання до цих відповідей ще не знайдено.
Можливо, GDF-15 у цьому відношенні працює подібно до інсуліну у діабетиків 2 типу. Інсулін - гормон, який використовується для зниження рівня цукру в крові. Діабетики 2 типу мають резистентність до інсуліну, тобто клітини організму менш чутливі до гормону. На початку діабетики все ще виробляють інсулін у досить великих кількостях, у них навіть спостерігається перевиробництво, але рецептори інсуліну в клітинах організму настільки регульовані або змінені, що він не може працювати належним чином (включаючи всмоктування глюкози крові в клітини організму). У якийсь момент підшлункова залоза діабетика настільки виснажується через перевиробництво, що власне виробництво інсуліну в організмі руйнується. Зараз уражені пацієнти повинні штучно вводити гормон, що знижує рівень цукру в крові, щоб компенсувати дефіцит. Оскільки дослідники підозрюють подібний механізм стійкості до GDF-15, тут також може знадобитися можлива терапія білком протягом усього життя.
Стандартного лікування ожиріння не існує
Однак GDF-15 має величезний потенціал у майбутньому лікуванні ожиріння. Однак дослідники вважають, що їх препарат є більш ефективним у поєднанні з іншими методами лікування. В. Скотт Бутч, лікар з ожиріння в штаті Массачусетс, загальна лікарня в Бостоні, пояснює: «Ми вже давно минули той факт, що буде єдиний препарат, який виліковує ожиріння. Ожиріння - це складне захворювання, для якого не існує стандартного лікування, яке однаково допоможе всім пацієнтам. Наприклад, GDF-15 може стримати апетит людей, тоді як інший препарат також пришвидшує метаболізм. Нам доведеться довго терпіти, перш ніж ми отримаємо ліки, яке дозволить нам без розкаяння тягнутися до солодощів, піци та картоплі фрі. І чи спрацює гріх без побічних ефектів - це відкрите питання. Найкращий спосіб запобігти ожирінню - це все-таки здорове харчування та достатня кількість фізичних вправ.
Примітка: шановні читачі, ця стаття вперше з’явилася у моєму блозі DocCheck.