Fto прогнозує збільшення ваги в наступному клінічному дослідженні "Подивись вперед" - міжнародний журнал

дослідженні

  • Теми
  • Анотація
  • Контекст:
  • Методи:
  • Результати:
  • Висновки:
  • вступ
  • Матеріали і методи
  • Когорта вивчення
  • Антропометричні вимірювання
  • Генотипування
  • Відбір генів та SNP
  • статистичний аналіз
  • Результати
  • Описова статистика
  • Генетичні асоціації з базальною вагою
  • Генетичні асоціації зі зниженням ваги на 1-му курсі
  • Збільшення ваги
  • Обговорення
  • Додаткова інформація
  • Документи Word
  • Додаткова інформація
  • Додатки
  • додаток

Теми

  • Генетика хвороб
  • Ожиріння
  • Діабет 2 типу

Анотація

Контекст:

Загальногеномні дослідження асоціацій дали нову інформацію про генетичні фактори, що сприяють розвитку ожиріння. Ми припустили, що ці генетичні маркери також будуть передбачати ступінь втрати ваги та відновлення ваги після початкової втрати ваги.

Методи:

Встановлені алелі ризику ожиріння, доступні на мікросхемі Illumina CARe iSelect (IBC), були охарактеризовані у 3899 учасників із надмірною вагою або ожирінням з діабетом 2 типу з дослідження AHEAD (Action for Health in Diabetes), рандомізованого дослідження для визначення наслідків інтенсивного втручання у спосіб життя ( ILI) та підтримка та навчання діабету (DSE) щодо серцево-судинної захворюваності та смертності. Первинний аналіз вивчав взаємодію між 13 поліморфізмами ризику ожиріння у восьми генах та рандомізованою групою лікування для прогнозування зміни ваги протягом першого року та збільшення ваги на четвертому році у осіб, які втратили 3% або більше від основної ваги протягом першого року.

Результати:

Жоден нуклеотидний поліморфізм (ОНП) не був суттєво пов'язаний із ступенем втрати ваги або взаємодіяв з лікувальною групою протягом першого року. = 0,005), але не ILI (p = 0,761), що призводить до взаємодії SNP × лікування (p = 0,009). При частковій реплікації попередніх досліджень, ризик виникнення алелю ожиріння (G) при BDNF rs6265 був пов'язаний із більшим збільшенням ваги в лікувальних групах (0,773 кг на алель із ризиком), хоча результати були статистично значущими (P = 0,051).

Висновки:

Варіації локусів FTO та BDNF можуть сприяти ризику відновлення ваги після втрати ваги.

вступ

Ожиріння є основною проблемою охорони здоров'я, пов'язаною з підвищеним ризиком ряду захворювань, включаючи серцево-судинні захворювання, діабет 2 типу та деякі види раку. Поведінкова втрата ваги є вибором лікування ожиріння легкого та середнього ступеня тяжкості 1, причому 10% втрата ваги неодноразово підтверджувалась для покращення діабету 2 та факторів ризику серцево-судинних захворювань. 3, 4 У той же час тривале підтримання цих втрат залишається найважливішим питанням лікування ожиріння.

Локуси сприйнятливості до ожиріння, виявлені в ході досліджень асоціацій для всього генома (GWAS) і відтворені у кількох незалежних когортах, дали краще розуміння генетичних факторів, що сприяють розвитку ожиріння. Ген, асоційований з масою жиру та ожирінням (FTO), був одним із перших генів, який був ідентифікований цим підходом, і було показано, що це важливий ген, пов'язаний з ожирінням та масою тіла у багатьох когортах. 5, 6, 7 Зі збільшенням обсягу вибірки в дослідженнях GWAS кількість підтверджених локусів продовжує зростати. 5, 6, 7

Терапевтичні наслідки цих локусів сприйнятливості до ожиріння залишаються незрозумілими. Зокрема, невідомо, чи передбачають генетичні маркери ризику ожиріння успіх у схудненні чи підтримці схуднення. Раніше в програмі профілактики діабету FTO rs9939609 передбачав більший приріст підшкірної жирової клітковини у групі плацебо порівняно із втручанням у спосіб життя протягом першого року, але жодної значної взаємодії генотип × лікування для загальної втрати ваги не спостерігалося. 8 Аллель ризику ожиріння на рівні 6 235 rs у BDNF також був пов’язаний із більшим збільшенням ваги протягом 2 років спостереження у тих, хто втратив 3% або більше своєї початкової ваги за 6 місяців. 9

Метою цього дослідження було визначити ефекти генетичних маркерів ризику ожиріння, доступних на мікросхемі Illumina CARe iSelect (IBC) 10 (всередині або навколо FTO, SH2B1, MC4R, BDNF, TNNI3K, MTIF3, QPCTL/GIPR та TFAP2B ) на 1-річну втрату ваги у відповідь на базове поведінкове втручання для зниження ваги та на 1–4-річне збільшення ваги у тих, хто втратив 3% або більше своєї початкової ваги за перший рік. Дослідження Look AHEAD, рандомізоване контрольоване дослідження. Випробування для визначення наслідків інтенсивного втручання у спосіб життя, включаючи дієту та фізичну активність, на серцево-судинну захворюваність та смертність людей із ожирінням, що страждають на цукровий діабет 2 типу, пропонує унікальну можливість проведення таких аналізів.

Матеріали і методи

Когорта вивчення

Дослідження Look AHEAD включало 5145 осіб із ожирінням та ожирінням із різних етнічних груп з діабетом 2 типу у віці від 45 до 76 років. З них 1038 не дали свою генетичну згоду на включення в генетичне дослідження, включаючи всіх учасників з трьох індійських місць на південному заході США, 10 відкликали свою згоду на генотипування, а у 60 було виявлено, що вони мають мало або взагалі не містять ДНК. Залишилось 4037 особин, з яких 3899 надали генетичні дані принаймні на одному з 13 цікавих маркерів, які успішно пройшли процедури контролю якості генотипування. Ці предмети складають основу поточного аналізу. Загалом, у порівнянні з тими, хто дав генетичну згоду, ті, хто цього не робив, частіше були афроамериканцями, іспаномовними, жінками, більш освіченими та недисліпідемічними. Рівень згоди не відрізнявся за індексом маси тіла (ІМТ). 11

Повний розмір таблиці

Генотипування

Екстракція геномної ДНК базувалася на використанні набору FlexiGene DNA Kit (Qiagen Inc., Valence, CA, USA), описаного виробником, і кількісне визначення ДНК проводилося за допомогою реагенту PicoGreen dsDNA Quantitation Tool (Invitrogen Inc., Carlsbad, CA, USA ). ). Генотипування проводили у дитячій лікарні Філадельфії за допомогою мікросхеми Illumina CARe iSelect (IBC), геноцентричного однонуклеотидного поліморфізму (SNP), призначеного для оцінки відповідних локусів у цілому ряді серцево-судинних, метаболічних та запальних синдромів. 10 Прикладні біосистеми Taqman (ABI, Гранд-Айленд, Нью-Йорк, США) Для генотипу поліморфізму MC4R rs17782313 (номер каталогу ABI C_32667060_10) з використанням Applied Biosystems 7900HT були використані аналізи на вимогу.

Відбір генів та SNP

Повний розмір таблиці

Вибрані для включення чотири SNP FTO демонстрували сильний дисбаланс зв'язування у неіспаномовних білих (r 2 = 0,78-0,97), але відрізнялися за ступенем дисбалансу серед афроамериканців (rs3751812, rs1421085: r 2 = 0,98; rs3751812, rs9922708: r 2 = 0,70; rs1421085, rs9922708: r 2 = 0,67; rs9939609 з іншими ОНП: r 2 2 = 0,88) та афроамериканців (r 2 = 0, 81).

Спостережувані частоти генотипів порівнювали з тими, які очікувались за рівноваги Харді - Вайнберга, використовуючи 2 стратифіковані тести в двох найбільших расових/етнічних групах (неіспаномовних, білих та афроамериканських). Усі вивчені SNP відповідали рівновазі Харді - Вайнберга (p> 0,001).

статистичний аналіз

Для контролю змішаної популяції досліджень всі IBC SNP досліджували за допомогою аналізу основних компонентів (PCA), використовуючи алгоритм EIGENSTRAT 21, реалізований у версії 7.1, Golden Helix (Bozeman, MT, USA). Результати аналізу основних компонентів показали, що більша частина дисперсії в когорті Look AHEAD була зафіксована першими двома основними компонентами, які відповідали етнічній приналежності, про яку повідомили самі (Додаткова фігура 1). Отже, перші два основні компоненти були включені в наш аналіз як коваріати для врахування розшарування популяції в когорті багатоетнічного погляду AHEAD.

Далі ми розглянули, наскільки генетичні маркери прогнозували збільшення ваги на четвертому курсі. Оскільки це відновлення передбачало початкову втрату ваги, ми обмежили аналізи людьми, які втратили 3% або більше своєї базової ваги протягом першого року, відповідно до попередніх аналізів. щодо збільшення ваги в програмі профілактики діабету. Основний інтерес полягав у визначенні того, чи можна впливати SNP, якщо він присутній, в середньому по всіх групах лікування, чи його слід подавати у специфічному для лікування порядку (взаємодія групи лікування ×). Використовувались ті самі коваріати, що і вище, з додаванням ваги в перший рік.

Для придатності для багаторазового порівняння ми розрахували ефективну кількість незалежних генетичних локусів, використовуючи аналіз основних компонентів, як рекомендували Li та Ji. 24 Аналіз основних компонентів матриці генотипової кореляції з 13 маркерів, що цікавлять, виявив 10 незалежних локусів у цілих, не білих іспаномовних зразках. Отже, можна утримати рівень помилок на сім’ю 0,05 за допомогою поправки Сидака на множинність, оголосивши значущими лише маркери з номінальним рівнем значимості 0,05/10 = 0,005. Однак, оскільки маркери були обрані апріорі, ми також обговорюємо результати із значеннями p 3 учасники, призначені для ОС, втратили значно більшу вагу за перший та четвертий роки, ніж ті, хто був призначений для FSD. Характеристики ПНС, включаючи алель ризику ожиріння, визначений у попередній літературі, представлені в таблиці 2.

Генетичні асоціації з базальною вагою

Генетичні асоціації маркерів SNP з базальною масою перераховані в таблиці 3. Алелі, що мають ризик ожиріння, в регіонах FTO, SH2B1 та QPCTL/GIPR прогнозували базальну масу в напрямках, що відповідають попереднім дослідженням. Алелі ризику для маркерів цих трьох генів були пов'язані з високою базовою вагою від 1,01 до 1,29 кг на копію. Подібні асоціації були виявлені для базового ІМТ (табл. 3), а вплив на ІМТ за алелем ризику коливався від 0,38 до 0,46.

Повний розмір таблиці

Генетичні асоціації зі зниженням ваги на 1-му курсі

Генетичні асоціації повного набору маркерів SNP із зміною ваги ILI та DSE на 1-й рік перераховані в Додатковій таблиці 1. Жодні SNP не були суттєво пов'язані з величиною. Зміна ваги ILI або FSD або взаємодія з плечем лікування передбачити ступінь зміни ваги.

Збільшення ваги

У таблиці 1а наведені характеристики учасників серед тих, хто втратив 3% або більше за перший рік своєї початкової ваги. Генетичні асоціації повного набору маркерів SNP з вагою на 4 рік цієї підгрупи наведені в таблиці 4. Алель ризику ожиріння (A) у FTO rs3751812 був суттєво пов'язаний із збільшенням ваги у FSD (1,559 кг на ризик алель, Р = 0,005), але не ІЛІ (-0,092 кг на алель ризику, р = 0,761), що призводить до взаємодії з СНП × обробкою (р = 0,009). Подібні ефекти спостерігались для FTO rs1421085 та rs9922708.

Повний розмір таблиці

На додатковому малюнку 2 показано графічне представлення асоціації FTO з диференціальною зміною відновлення ваги між ILI та DSE. Цікаво, що rs3751812 та SNP у нерівновазі зв'язків не демонструють найсильнішої асоціації з різною зміною ваги між ILI та DSE. Один SNP, rs8061397, в окремому блоці дисбалансу зв'язків, пов'язаний із диференціальною зміною ваги між ILI та DSE (p = 6, 4 × 10 -5), що передбачає можливий додатковий сигнал у регіоні.

У можливому тиражуванні попередніх досліджень, ризик виникнення алелю ожиріння (G) при BDNF rs6265 був пов'язаний із більшим збільшенням ваги в лікувальних озброєннях (0,773 кг на алель ризику), хоча результати були статистично значущими (Р = 0,051). У поєднанні FTO та BDNF SNP складали R2 = 1,43% ваги на 4-му році для всіх груп лікування.

Обговорення

Загалом, наші результати вдосконалюють існуючі знання щодо наслідків для лікування локусів сприйнятливості до ожиріння, отриманих від GWAS. Не спостерігали жодної суттєвої зв'язку між ПНС та величиною втрати ваги на 1-му році, а також взаємодії між лікувальним плечем ПНС × при прогнозуванні зміни ваги на 1-й рік. Однак ми ідентифікуємо FTO та BDNF як можливі предиктори збільшення ваги після втрати ваги.