| Коротка версія німецькою мовою: | 3-деазааденозин (3-DZA), структурний аналог аденозину, вважається інгібітором реакцій трансметилювання. Тому можна припустити, що 3-DZA може ефективно впливати на синтез гомоцистеїну з S-аденозилгомоцистеїну шляхом інгібування ферменту S-аденозилгомоцистеїн гідролази (AHH). Крім того, також можна було передбачити інгібуючий вплив на реакції трансметилювання метаболізму фосфоліпідів, які важливі для печінкового синтезу ліпопротеїдів. Для з'ясування механізму антиатеросклеротичного ефекту 3-DZA в якості модельної системи використовували мишей Apo E-Knockout, які дуже рано розвивають гіперхолестеринемію та атеросклероз.
Піддослідних тварин годували атерогенною дієтою (західна дієта) протягом 12 або 24 тижнів. Паралельні групи отримували 3-DZA одночасно. Після вбивства тварин визначали вміст тригліцеридів, холестерину та фосфоліпідів фосфатидилхоліну та фосфатидилетаноламіну в гомогенаті печінки. Вимірювали концентрації тригліцеридів, холестерину та гомоцистеїну в сироватці крові.
Результати показують, що з мишами Apo E-Knockout атерогенна дієта призводить до різкого підвищення рівня тригліцеридів та холестерину в печінці. Одночасно спостерігається значне збільшення рівня тригліцеридів та холестерину в сироватці крові.
Під час терапії 3-DZA можна спостерігати чітке зниження гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії, що особливо очевидно у групі, яка отримувала лікування протягом 24 тижнів. Крім того, лікування 3-DZA призводить до менш вираженого зберігання тригліцеридів та холестерину в печінці. Також спостерігається зсув метилювання фосфоліпідів печінки, виміряний за співвідношенням фосфатидилхолін/фосфатидилетаноламін. Це означає, що для синтезу печінкових ліпопротеїнів та для включення фосфоліпідів у оболонку везикул доступно менше фосфатидилхоліну. Таким чином, 3-DZA впливає як на синтез і відкладення печінкових ліпопротеїнів, так і на вивільнення ліпопротеїнових пухирців у кров. Іншим важливим впливом терапії 3-DZA є значно знижений рівень гомоцистеїну в сироватці крові.
Щоб отримати глибше розуміння механізму, що лежить в основі потужного антиатеросклеротичного ефекту агента, мишей Apo E-knockout, які кваліфіковані для розвитку передчасної гіперхолестеринемії та атеріосклерозу, використовували як атеросклеротичну модель. Тварин поміщали на атерогенну дієту на період 12 або 24 тижнів без 3-DZA або з синтезом тригліцеридів печінки, синтезу холестерину та фосфоліпідів, а також аналізували вміст тригліцеридів у сироватці крові, холестерину та гомоцистеїну.
Результати показують, що прийом атерогенної дієти протягом 12 або 24 тижнів помітно підвищував вміст тригліцеридів у печінці та холестерину, а також загальний рівень тригліцеридів та холестерину в сироватці крові. Це супроводжувалося значним підвищенням концентрації гомоцистеїну в крові. З іншого боку, застосування 3-DZA протягом 12 або 24 тижнів атерогенної дієти може знизити гіпергомоцистеїнемію приблизно до 36% та 40% відповідно. Одночасно доповнення дієти 3-DZA суттєво знижувало індекс метилювання печінки, як судять за співвідношенням фосфатидилэтаноламіну (ПЕ) фосфатидилхоламіну (РЕ). Вміст холестерину та тригліцеридів у печінці, а також вміст тригліцеридів та холестерину в сироватці крові значно знизився застосуванням 3-DZA. Порівняно з швидким впливом 3-DZA на трансметилювання та рівень гомоцистеїну, знижуючий ефект препарату на тригліцериди, а також рівень холестерину в печінці та крові був важливим лише після тривалого інтервалу лікування. Отже, припускають, що пригнічення синтезу гомоцистеїну, опосередковане 3-DZA, є однією з перших подій в антиатеросклеротичній дії препарату.
|
