Гемофілія A та B Університет рідкісних захворювань

Маргіт Чербан, Михаела Батанеанц

Клінічне визначення

гемофілія

Гемофілія А - це вроджений стан, який успадковується, рецесивно пов’язаний з Х, характеризується кількісно зменшеним або якісно зміненим синтезом фактора згортання крові VIII (fVIII).

Цей стан, згаданий ще з давнини Талмудом (II ст. До н. Е.), Вперше був описаний у медичній літературі в 1793 р. Автором, який залишився невідомим. У 1820 р. Хоппф вперше застосував термін гемофілія, і лише після 1952 р., Слідом за роботами Аггелера, Біггса та Шульмана, гемофілія була розділена на її форми: гемофілія А, гемофілія В та хвороба Розенталя.

Частота захворювання

Гемофілія Це найпоширеніша спадкова коагулопатія, на яку припадає 80% гемофільних синдромів. Частота захворювання становить 12-13/100000 народжень, а поширеність становить 13-18/100000 чоловіків. Згідно з опитуванням ВООЗ, загальна кількість хворих на гемофілію у світі оцінюється понад 100 000, гемофілія Маючи частку в 4-5 разів більшу, ніж гемофілія В. Поширення захворювання у всьому світі є переважним для певної раси чи географічного регіону.

Генетичні аспекти

Ген, що кодує фактор VIII синтезу, розташований на довгому плечі хромосоми VIII і успадковується у рецесивному X-зчепленому, як спадковому, так і кількісному, з метою визначення тяжкості дефіциту fVIII. Відомо, що структура гена містить 26 екзонів і 25 інтронів і була клонована. Найважливішими типами генетичних дефектів є: загальні інверсії (відповідальні за 20% випадків гемофілії та 50% випадків з важкою формою гемофіліїA), великі делеції (супроводжуються у> 30% випадків інгібіторів), дублювання, вставки, асоційовані множинні делеції, складні транслокації та невеликі генетичні дефекти (виявляються у 75% випадків гемофілії).

Клінічні ознаки

Хоча це вроджений стан, геморагічні прояви рідко трапляються в неонатальному періоді (6% випадків), діагноз, як правило, уточнюється після досягнення віку немовляти (32% випадків) і в 30-40% випадків у зрілому віці. . 1-2% новонароджених з гемофілією можуть мати внутрішньочерепні крововиливи, кефальгематома може бути сугестивною у новонародженого з позитивною сімейною історією. Клінічні прояви стають більш очевидними, коли дитина стає більш активною та більш схильною до травм.

Найпоширенішими геморагічними проявами є:

• внутрішньосуглобова кровотеча (гемартроз) є безумовно найбільш характерним проявом гемофілії, поверхневих м’язових гематом,

• рясна і повторювана гематурія, що викликає ниркову коліку у 20% пацієнтів,

• післяопераційні крововиливи або після стоматологічних втручань у ЛОР-сфері,

• травні крововиливи, вираження виразкової хвороби, менінго-церебральні крововиливи,

• спонтанні крововиливи в міжфасціальний простір м’язів живота, особливо в клубово-м’язову кістку, з частим заочеревинним та внутрішньочеревним розгинанням

• тривала кровотеча в місці венозної пункції або утворення гематоми в місці внутрішньом’язового введення.

Встановлення діагнозу. Методи діагностики

Діагноз гемофілії підозрюється у пацієнта чоловічої статі з сімейною історією або без неї: тривала кровотеча, відсутність тенденції до спонтанного зупинки або глибока кровотеча, спричинена тенденцією до пізньої зупинки внаслідок підвищення місцевого артеріального тиску та стиснення судин.

Підтвердження лабораторними дослідженнями проходить кілька послідовних етапів:

• виділення глобальної гіпокоагуляції шляхом продовження часу згортання, часу Хоуелла, толерантності до гепарину та константи “r + k” на тромбеластограмі;

• локалізація цього дефіциту на рівні ендогенної фази тромбопластиноформації за рахунок скороченого споживання протромбіну та тривалості TPT і TPTA, пов’язаних із нормальним швидким часом;

• висвітлення порушення функції f VIII шляхом корекції споживання протромбіну, часу Хоуелла та TPT свіжою плазмою та адсорбованою плазмою;

• f VIII дозування, вказуючи тим самим клінічну форму гемофілії;

• виділення циркулюючих антитіл, одного з найважливіших ускладнень захворювання.

Діагностика гемофілії може бути важкою у новонародженого через те, що ТПТ і ТПТА, як правило, змінюються у новонародженого, і f VIII створює реактивну реакцію на гіпоксичний стрес; тому для підтвердження діагнозу слід спостерігати за новонародженими, які підозрюються у гемофілії, протягом тижня чи місяця.

Діагностичні помилки також можуть бути пов’язані зі складним збором урожаю, який часто зустрічається у маленьких дітей, коли у взятій крові беруть участь сліди тканинного тромбопластину, що фальсифікує результат.

Генетичні поради

У 60% випадків гемофілія набуває сімейної агрегації, так що жінки XXp є провідниками захворювання, а хвороба клінічно проявляється у чоловіків XpY. У 40% випадків не можна вказати сімейний характер, але перед тим, як вважати їх епізодичними, а тому мутаціями "de novo", слід врахувати нелегітимність, можливість сімейних субклінічних випадків, послідовні покоління лише жінок, що роблять або фальсифікація історії сім'єю.

Іноді важко оцінити ризик бути носієм, просто вивчивши сімейне дерево і, отже, використовуючи математичний аналіз даних сімейного дерева, результати виражаються як ймовірності.

Одним із способів запобігти хворобі є встановлення стану носія, що є необхідним, з одного боку, для оцінки ризику кровотечі в екстремальних умовах (велика травма) навіть у цієї жінки, з іншого боку, для уточнення ризику гемофілії у потомства.

У сімейних формах гемофілії все потомство хворого на гемофілію є носіями. Більш складним є виявлення носіїв у спорадичних формах, що переходять у статус прихованого носія, залишеного не виявленим, внаслідок мутації "de novo" у матері або гемофіліка. У цих ситуаціях будуть використовуватися широкодоступні коагулометричні визначення f VIIIC, які дозволяють діагностувати носія з точністю до 35-75%. Однак нормальні значення f VIIIC не можуть виключити діагноз носія, оскільки його концентрації залежать від багатьох факторів: вони збільшуються в умовах стресу, вагітності, при контрацептивному лікуванні, у груп групи A, B або AB. Ці труднощі долаються можливістю генетичної діагностики носіїв цими ж методами, згаданими, їх успіх реєструється у понад 90% випадків.

Пренатальна діагностика

Радикальна профілактика захворювання досягається за допомогою генетичного консультування щодо переривання вагітності з ураженими обличчями. Ризик захворювання плода може бути кількісно визначений, з одного боку, за допомогою пренатального визначення в 18-22 тижні вагітності статі плода, з іншого боку, за допомогою радіоімунологічного вимірювання в крові плоду факторів VIIIA та VIIIC.

Також можливо провести пренатальну генетичну діагностику за допомогою біопсії ворсин хоріона на 10-11-му тижні вагітності шляхом непрямої молекулярної біології (поліморфізм довжини рестрикційного фрагмента = RFLP) або прямих (ідентифікація індивідуальних мутацій) методів. Таким чином, вагітність з хворим плодом може бути навмисно перервана в першому триместрі.

Еволюція та прогноз

В результаті правильної замісної терапії f VIII значно покращується еволюція хворих на гемофілізм. Прогноз quo ad vitam мало не впливає, частка смертності від хвороби оцінюється у 3%; частка тих, хто переживає 60 років, досі становить лише 2,6% у хворих на гемофілію.

Гемофілія А в умовах природної еволюції характеризується різноманітними ускладненнями, одні через хворобу, інші через лікування. Частота цих ускладнень залежить не тільки від тяжкості захворювання, але і від якості лікування, особливо від профілактичного введення f VIII, та від віку пацієнта на початку цього виду заміщення. Вони представлені:

• Ускладнення через хворобу: гемофільна конічна артропатія, сенсорні ускладнення: сліпота, глухота; внутрішньочерепні та внутрішньоспінні неврологічні ускладнення; пошкодження периферичного нерва, викликане механічними компресіями великими гематомами; периферична ішемія; патологічні переломи кісток; псевдокісти в м’язовій фасції, м’язах та підперстесті.

• Ускладнення внаслідок лікування: випадки переливання: лихоманка, алергічні реакції, внутрішньолікарняні інфекції - це ті, що потьмарили прогноз гемофілії.

Можливості лікування, догляду та спостереження

Лікування гемофілії Метою є запобігання геморагічним катастрофам та боротьба з ними з метою продовження життя та мінімізації інвалідності, забезпечення загального фізичного, психічного та соціального комфорту, сприяючи кожному пацієнту, частково, розвитку та досягненню його повного творчого потенціалу.

• Основою лікування є заміщення фактором VIII, який повинен бути максимально чистим, максимально концентрованим (щоб уникнути об'ємного навантаження, особливо у молодому віці), отриманим з крові та інактивованим вірусом або отриманим за допомогою генної інженерії (рекомбінантний фактор). Дози f VIII, які слід вводити, залежать від форми захворювання, місця кровотечі, тяжкості геморагічної катастрофи, необхідності хірургічного втручання та типу.

• Лікування повинно проводитися в клінічному центрі гемофілії або під його керівництвом, в центрі, спрямованому на мультидисциплінарний підхід пацієнта, який зобов'язаний забезпечити співпрацю гематолога з ортопедом, інфекційним захворюванням, фізіотерапевтом і одужуючим, стоматологом, психологом, ерготерапевтом, генетиком, дієтолог, соціальний працівник тощо.

Загальні заходи, спрямовані на пацієнта з гемофілією, надзвичайно складні, адаптовані до форми захворювання та вчасно встановлених ускладнень:

• протипоказання при кровотечах, медичних маневрах, хірургічних, ЛОР та кровотечах стоматологічних втручаннях без замісної до-, внутрішньо- та післяінтервенційної підготовки та їх обмеження до імперативних показань;

• уникання антиагрегантних препаратів (особливо аспірину), при важких формах навіть ібупрофену та напроксену, рекомендованими анальгетиками є парацетамол та кодеїн; не наносити лід безпосередньо на незахищену шкіру;

• уникнення тривалої іммобілізації та використання циркулярної гіпсової пов'язки;

• Корекційна остеотомія, резекційне ендопротезування або ендопротезування із суглобовим протезуванням показані на запущених стадіях хронічної гемофільної артропатії.

• Локомоторне відновлення. Гідротерапія є одним із найбільш рекомендованих методів для цієї категорії пацієнтів.

Повсякденне життя

При правильній терапії гемофілік може вести життя, близьке людям без хвороби.

Спосіб життя, включаючи фізичну активність, спорт, канікули, школу та професійну орієнтацію, повинен враховувати ризик кровотеч, якому сприяють: ортостатизм та тривала ходьба, особливо на нерівній землі, механічні травми, контузії, укуси, порізи, і так далі Спосіб життя та фізичні зусилля дуже різні, залежно від пацієнта, але особливо від лікування; щедра заміна може дозволити навіть заняття спортом (менше футболу, хокею, регбі та інших контактних видів спорту), тоді як за його відсутності навіть ортостатизм і тривала ходьба можуть стати травматичними.

В умовах недостатнього заміщення, як у нашій країні, обмеження, пов'язані з режимом фізичної активності, повинні дотримуватися, починаючи з першого дитинства і протягом усього життя, у професійному, особистому та сімейному житті. Таким чином, пацієнт повинен бути залучений до його системи лікування та догляду, він та його сім'я повинні бути навчені знати хворобу, межі та обмеження, яких слід дотримуватися, ризики та заходи екстреного втручання у різних ситуаціях. Він повинен свідомо брати участь у своїй власній терапії, йому повинна надаватися психологічна допомога та мусити допомагати соціально інтегруватися.

На жаль, часті госпіталізації, наявність інвалідності змушують деяких хворих на гемофілію збільшувати рівень відсіву в нашій країні, не маючи можливості інтегруватися соціально та професійно.