Генетика системи резус-групи крові

Флегель, Віллі А.

D негативний
Клінічно дуже важлива різниця між резус-позитивним та резус-негативним визначається наявністю білка RhD в мембрані еритроцитів (позитивний D) або його відсутністю (D негативний). Для білків з еритроцитів та інших клітин досить незвично, що у багатьох людей цілий білок відсутній у мембрані. Ця генетична особливість сприяє сильній антигенності білка RhD.
Коли вихідний ген RH подвоїли, сформувались два сегменти ДНК, які називаються «резус-коробкою» (рис. 1) (5). Видалення RHD було результатом нерівномірного «перетину» (рис. 3). Це відбувається, коли два сегменти ДНК дуже схожі (гомологія), як це відбувається з сегментами резус-коробки ДНК. Найпоширеніший RHD-негативний гаплотип серед європейців характеризується «гібридною резус-коробкою». Тонкі молекулярні відмінності між різними формами «резус-боксу» використовуються для генетичної діагностики.

Молекулярна основа варіантів антигену D
На додаток до відсутності білка RhD як найпоширенішої причини D-негативного фенотипу, існує ряд різних змін у білку RhD, які фенотипово змінюють антиген D. Залежно від фенотипу та їх молекулярної основи ці алелі RHD поділяються на часткові D, слабкі D та DEL.

Частково D
Білок RhD охоплює мембрану еритроцитів кілька разів, так що лише частина білка оголюється на поверхні (рис. 2). Якщо в білку RhD на поверхні еритроцитів відбувається обмін амінокислотами, окремі епітопи антигену D можуть бути втрачені, а іноді з’являються нові антигени. DNB - найпоширеніший європейський частковий D (таблиця).
Категорії D утворюють підгрупу часткових D. Структура резус-локусу сприяє розвитку перетворень генів (рис. 4) (7). Деякі гомологічні екзони гена резус із місця розташування гена RHCE вставляються в один із генів резусу в локусі RHD. Утворюється резус-гібридний алель, який експресує відповідний гібридний білок. Так були створені категорії D від III до VI. Здебільшого мова йде про тривалі зміни, які завжди впливають на поверхню еритроцитів.

Слабкий D
Якщо змінена амінокислота виявляється в мембрані еритроцитів або внутрішньоклітинно, це зазвичай призводить до слабкого фенотипу D (рис. 2) (8). Інтеграція білка RhD у мембрану перешкоджає. Антиген D кількісно ослаблений. Здебільшого він залишається якісно незмінним, що виключає імунізацію проти D. Слабкий тип D найпоширеніший у Європі (таблиця).

DEL
Особливо слабкий антиген D називається DEL, раніше Del, оскільки його можна було виявити лише методами елюції. Під час елюції зв’язані антитіла продуваються з еритроцитів, щоб виявити їх «в елюаті». Основні молекулярні зміни є більш серйозними, ніж зі слабким D, який сильно впливає на інтеграцію мембрани, але не повністю запобігає цьому. Всі алелі DEL рідкісні в Європі, але до 30% усіх, мабуть, D-негативних людей у Східній Азії мають алель DEL RHD (K409K) (7, 9).

Бажання мати дітей з антитілами проти D
Якщо гетерозиготність делеції РДГ була продемонстрована у батька, шанс на антиген-D негативний плід - і, отже, імуногематологічно практично безризикову вагітність - становить 50%. Якщо батько є гомозиготним за геном RHD, плід неодмінно успадкує антиген D, який може вплинути на прийняття рішень подружжя.
Протягом десятиліть було неможливо розрізнити РГЗ-гетерозиготний та РХД-гомозиготний, оскільки серологічні методи непридатні. Тільки генетичний діагноз "гібридного резус-боксу" принципово розширив можливості (5). Для цього D-позитивному батькові потрібно лише пройти обстеження на видалення RHD із використанням відповідної генетичної діагностики.

Показання до деяких захворювань
Вважається, що генетична діагностика є чітко показаною для надійного визначення групи крові у пацієнтів після переливання крові та з аутоімунною або алоімунгематологічною анемією, якщо стандартні серологічні методи не вдаються. Це правда, що перелиті лейкоцити можуть зберігатися роками; звичайний генетичний діагноз не впливає.

Донор крові
Генетична діагностика гена RHD виявляє низку донорів крові зі слабкою кров’ю D або DEL серед нібито D-негативних донорів, так що ця кров може бути перелита лише D-позитивним пацієнтам (e5). Без генетичної діагностики реципієнти D-негативної трансфузії неодноразово імунізуються антигеном D таких здач крові, як це було задокументовано в сучасних публікаціях (19–22).
Донорів, яких раніше приймали за D-негативні, і еритроцити яких мають D-/D + химери, можна виявити так само надійно. Хімера протягом усього життя може виникати при вагітності близнюками із спільним кровообігом. Кожне переливання таких донорів крові може спричинити імунізацію проти D, оскільки кожна з них містить кілька мілілітрів еритроцитів із абсолютно нормальним D-позитивним фенотипом. Цю домішку D-позитивної крові неможливо виявити за допомогою будь-якого звичайного серологічного методу, а лише за допомогою генетичної діагностики (7, 22). Будь-яка імунізація проти D має значне клінічне значення, принаймні у жінок дітородного віку та дівчат. Хвороба Hemolyticus neonatorum через анти-D була б вірогідною у випадку D-позитивної вагітності.

Конфлікт інтересів
Професор Флегель та служба донорства крові DRK Баден-Вюртемберг-Гессен gGmbH мають патенти або заявки на патенти на нуклеотидні послідовності та їх молекулярно-діагностичне використання при слабкому D, резус-боксі, делеції RHD та деяких алелях DEL. Він консультує орто-клінічну діагностику та отримав фінансування проектів ЄС (консорціум BloodGen).

Дати рукопису
подано: 11 січня 2006 р., перероблена версія прийнята: 1 вересня 2006 р