Генна терапія продовжує життя при спинно-м’язовій атрофії 1 типу
Четвер, 2 листопада 2017 р
Коламбус - Одноразова внутрішньовенна внутрішньовенна генна терапія врятувала 15 дітей із спинно-м’язовою атрофією 1 типу (Вердніг-Гофманн) від смерті в перші місяці життя. Згідно з результатами дослідження фази 1, опублікованим зараз у New England Journal of Medicine (2017; 377: 1713-1722), діти добре розвивалися протягом перших 20 місяців. Генна терапія може стати альтернативою нещодавно затвердженому лікуванню антисмисловим препаратом Нусінерсен, для якого також були опубліковані нові результати дослідження (NEJM 2017; 377: 1723-1732).
Кожне з 10 000 дітей народжується зі спинно-м’язовою атрофією 1 типу. Причиною аутосомно-рецесивного захворювання є збій обох алелів гена SMN1 у хромосомі 5q13. SMN1 містить інформацію про білок SMN ("виживання моторних нейронів"), який є важливим для виживання рухових нейронів. Генетичний дефект призводить до передчасної загибелі рухових нейронів у спинному мозку. Це призводить до паралічу та посилення атрофії м'язів ( Оскільки дихальні м’язи також уражені, невдовзі немовлятам доведеться провітрювати, і до цього часу передчасна смерть була неминучою.
Спинна м’язова атрофія 1 типу - найпоширеніша генетична причина смерті немовлят. На тривалість життя впливає кількість копій другого гена SMN2. SMN2 також містить інформацію про білок SMN. Виробництво обмежене 5-10 відсотками нормальних значень через помилку сплайсингу (що запобігає зчитуванню екзона 7).
Більшість дітей із спинно-м’язовою атрофією 1 типу мають дві копії гена SMN2. Тривалість їхнього життя, поки не буде потрібна штучна вентиляція легенів, становить у середньому 10,5 місяців. Генна терапія, вперше застосована у пацієнтів загальнонаціональної дитячої лікарні в Коламбусі, штат Огайо, здається, здатна продовжити тривалість життя дітей.
Лікування полягає у внутрішньовенній інфузії генетично модифікованих аденоасоційованих вірусів типу 9 (AAV9), які завантажені інтактною версією гена SMN1. Особливістю AAV9 є те, що вони перетинають гематоенцефалічний бар’єр і, таким чином, інфікують нервові клітини головного та спинного мозку і доставляють там своє генне навантаження. Цю властивість виявив невролог Брайан Каспар, який тоді заснував чиказьку компанію AveXis, яка досліджує здатність AAV9 до генної терапії неврологічних захворювань. Лікування спинної м’язової атрофії 1 типу - перший проект компанії.
Загальнонаціональна дитяча лікарня лікувала 15 дітей із спинно-м’язовою атрофією 1 типу (та дві копії SMN2) в рамках дослідження фази 1. Перші троє дітей у середньому віці 6,3 місяця отримували низьку дозу 6,7-10 до 13 векторних геномів (vg) на кілограм ваги. Як повідомляють Джеррі Менделл із загальнонаціональної дитячої лікарні та його колеги, одному з дітей у віці 29 місяців довелося механічно провітрювати через посилене утворення слини (час вентиляції згодом можна було зменшити після перев’язки слинопроводу). Всі троє дітей були живі у віці 30,7 місяців, коли рукопис був поданий у серпні 2017 року.
12 дітей другої когорти отримували втричі більшу дозу 2,0-10 при потужності 14 мкг/кг. На сьогоднішній день жодній дитині в цій когорті не довелося провітрювати. Останній середній вік становив 25,7 місяців. За даними історичного контролю, лише вісім відсотків дітей у віці 20 місяців живуть без необхідності провітрювання.
Діти також досягли важливих цілей у розвитку: з дванадцяти дітей, які отримали високу дозу, одинадцять тепер можуть сидіти без сторонньої допомоги, дев'ять можуть самостійно перекинутися на бік, одинадцять можуть їсти або говорити, а двоє дітей вже навчились ходити, за словами Менделя.
Очевидно, дотепер серйозних проблем безпеки не виникало. Основним ускладненням було помітне підвищення рівня печінкових ферментів у двох пацієнтів, які одужали після лікування преднізолоном.
На основі результатів дослідження виробник розраховує великі шанси на схвалення генної терапії. Тоді генна терапія може стати альтернативою антисмисловому лікуванню Нусінерсеном, яке також було схвалено в Європі цього року.
Генна терапія мала б ту перевагу, що її потрібно вводити лише один раз, тоді як лікування Нусінерсеном повторюється протягом усього життя. Внутрішньовенна інфузія генної терапії також менш складна, ніж інтратекальні ін’єкції Нусінерсена.
В даний час незрозуміло, чи досягне генна терапія однаково хороших або навіть кращих результатів. Порівняння результатів дослідження можливо лише в обмеженій мірі. Згідно з остаточними результатами дослідження ENDEAR, які зараз доступні, 37 із 51 немовляти (51 відсоток) досягли важливих етапів розвитку моторики після лікування Нусінерсеном (порівняно з 0 з 27 дітей у групі порівняння).