Гепатит; Більше - 20111 рік - Френк Так і Крістіан Траутвейн, Аахен На шляху до цирозу
Патофізіологія та діагностика фіброзу печінки
Фіброз печінки описує збільшення сполучної тканини ("рубцювання") в печінці і являє собою центральну межу між хронічним ураженням печінки із запальною реакцією та кінцевою стадією.Фіброз печінки в принципі є оборотним, так що, окрім етіологічно орієнтованої терапії, в даний час також характерні фіброз вивчаються нові варіанти лікування.
Хронічне ураження печінки, наприклад вірусами гепатиту, алкоголем, метаболічним синдромом або іншими шкідливими речовинами, призводить до загибелі гепатоцитів та запальної реакції з імміграцією та активацією імунних клітин. В ході неправильно спрямованих реакцій загоєння ран утворюються і відкладаються в печінці масивні білки позаклітинного матриксу (наприклад, колаген), що призводить до фіброзу («рубцювання») органу. Якщо його не лікувати, фіброз печінки може призвести до цирозу та печінкової недостатності.
Клінічне значення
У Німеччині хвороби печінки в даний час посідають п’яте місце у статистиці смертності. Вони навіть є основною причиною смерті у пацієнтів у віці від 25 до 45 років. З урахуванням захворюваності на 350 000 хворих на цироз печінки (1 на 240 жителів) та пов'язаного з цим високого рівня смертності, економічний збиток, заподіяний хворобами печінки, оцінюється приблизно в 5 млрд. Євро на рік 1. Кількість захворювань печінки зростає у всьому світі, а також у Німеччині. Сучасні епідеміологічні дані для Німеччини також показують, що приблизно у кожної п’ятої дорослої людини жирова печінка спричинена ожирінням, вживанням алкоголю або неправильним харчуванням 2. Якщо також врахувати, що, за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), близько 2 мільярдів людей перехворіли на вірусну інфекцію гепатиту В, приблизно 350-400 мільйонів хронічно на гепатит В і близько 150-200 мільйонів на гепатит Вірус С стає зрозумілим, які величезні зусилля будуть необхідні для просування медичної освіти та терапії пацієнтів із захворюваннями печінки.
Патофізіологія
Захворювання печінки можуть бути спричинені великою кількістю різних етіологій, таких як зловживання алкоголем, вірусні інфекції (особливо вірус гепатиту В або С), метаболічний синдром, що призводить до неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), аутоімунні захворювання, холестаз, генетичні метаболічні захворювання, ліки або інші токсини. Подальший патогенез хронічних захворювань печінки відносно однорідний. Основна увага зосереджується на запальному процесі, при якому клітини паренхіми (гепатоцити) гинуть через некроз (смерть через пошкодження клітинної структури) або апоптоз (запрограмована смерть клітини). Пов’язаний з цим розпад клітин призводить до вивільнення речовин-молекулярних медіаторів, які в пошкодженій печінці призводять до інфільтрації імунних клітин, а також до активації макрофагів печінки (клітини Купфера) та зірчастих клітин печінки (HSC). При фіброзі печінки зоряні клітини печінки мають центральне значення, оскільки вони перетворюються на клітини, що продукують матрикс кісткової тканини (так звані міофібробласти) 1 .
Рис. 1: Гістологічна картина фіброзу печінки. Зліва: Огляд зображення нормальної печінки (пляма гематоксилін-еозин) із збереженою архітектурою на прикладі портального поля з портальною гілкою, артерією гепатика та жовчною протокою без запалення. Середній: Портальне поле пацієнта з хронічною інфекцією вірусу гепатиту В з масивним одноядерним інфільтратом (некрозапалення 2 ступеня, стрілка). Справа: при фарбуванні Ладевіга (колагенові волокна забарвлені в синій колір, стрілка, фіброз 3 ступеня) стає зрозумілим, що запальний інфільтрат переважно локалізується перипортально в області сполучнотканинних перегородок.
Рис. 2: Рис. 2: Патофізіологічний зв’язок між запаленням та фіброзом. Після пошкодження печінки активуються обидві місцеві запальні клітини (клітини Купфера/макрофаги), і багато хемотаксичних речовин-передавачів (хемокіни) виробляються гепатоцитами, печінковими зірчастими клітинами та ендотелієм, а це означає, що клітини запалення (моноцити, Т-клітини) мігрують у пошкоджену печінку. Якщо пошкоджуючий стимул зберігається, може розвинутися хронічне запалення, при якому, з одного боку, подальші гепатоцити гинуть (апоптоз: запрограмована загибель клітин), а з іншого боку, зоряні клітини печінки активуються для трансдиференціації в міофібробласти, що продукують колаген. На малюнку показано лише декілька вже визначених молекулярних речовин-месенджерів, що беруть участь у взаємодії різних типів клітин.
Прогресування, оборотність
Деякий час було доведено, що фіброз печінки в принципі оборотний і що навіть запущений фіброз може регресувати 1. Це було показано як приклад для пацієнтів, у яких основне захворювання печінки, наприклад, інфекція вірусом гепатиту В, могла б успішно лікуватися 8 .
Фіброз або цироз?
Сучасним «золотим стандартом» для діагностики фіброзу печінки є гістологічне дослідження біопсії печінки (рис. 1). Зазвичай проводять специфічне фарбування колагеном (наприклад, за Ледевігом або з використанням червоного Сіріуса), щоб потім можна було класифікувати ступінь фіброзу та запалення у матеріалі, отриманому за встановленою системою балів (наприклад, за Десметом та Шеуером, Кноделлом або METAVIR) 9 . З кількох причин проводились інтенсивні дослідження нових, неінвазивних параметрів для діагностики фіброзу печінки. Наприклад, біопсія реєструє лише незначну частку тканини печінки і, отже, не завжди може репрезентативно відображати стадію фіброзу печінки; пункцію печінки не можна повторювати будь-яку кількість разів, і тому вона не підходить як просте подальше обстеження, наприклад, для оцінки прогресування захворювання або регресу при терапії; Багато пацієнтів вважають біопсію печінки незручною, і існує певний ризик ускладнень (особливо кровотеч).
На сьогоднішній день найкращим апробованим та широко доступним неінвазивним методом є перехідна еластографія печінки ("Фіброскан"). Це метод на основі ультразвуку, при якому досліджують механічні властивості печінки. За допомогою передавача вібрації, який розміщений на шкірі на рівні печінки, генерується еластична хвиля низької частоти, поширення якої в печінці відстежується за допомогою ультразвуку. “Скутість” тканини печінки можна розрахувати за швидкістю розповсюдження 10. Зазвичай вимірювання жорсткості печінки від 7-8 кПа можна вважати значним фіброзом та від 12-13 кПа до цирозу печінки 11. До цього часу перехідна еластографія печінки в основному була підтверджена у пацієнтів з хронічним гепатитом С, гепатитом В та NASH 10,12. На додаток до якісної класифікації (фіброз так/ні?), Рівень жорсткості печінки також, схоже, пов'язаний з тяжкістю наявного цирозу печінки та ризиком ускладнень або смерті 13, 14 .
Як і всі процедури, тимчасова еластографія печінки має певні обмеження. З одного боку, обстеження не може бути проведено технічно допустимим способом у пацієнтів із ожирінням або пацієнтів з асцитом; з іншого боку, ригідність печінки також може бути змінена сильною запальною активністю в печінці, холестазом або навантаженням на праве серце, так що немає достовірних тверджень про ступінь фіброзу через можливі виміряні значення 15. Інша практична проблема полягає в тому, що ця процедура, як правило, не охоплюється державними медичними страховими компаніями.
На додаток до тимчасової еластографії печінки, в даний час тестуються альтернативні методи візуалізації, які використовують подібні принципи для вивчення ригідності печінки, наприклад, магнітно-резонансна еластографія (поширення хвилі вимірюється за допомогою МРТ) або еластографія в режимі реального часу за допомогою ультразвуку 9. Крім того, змінюються також численні лабораторні параметри, які можуть бути використані діагностично у пацієнтів із фіброзом печінки. У пацієнтів із уже існуючим цирозом печінки можна добре використовувати параметри синтезу печінки (альбумін, INR/Quick, холінестераза), кількість тромбоцитів (як вираження портальної гіпертензії) або встановлені клініко-хімічні показники (наприклад, оцінка Чайлда-П’ю, оцінка MELD). Якщо цирозу печінки ще немає, діагностика фіброзу за показниками сироватки є складнішою. Лабораторні показники, пов’язані з позаклітинним матриксом, такі як гіалуронова кислота, пептид проколагену III-N (PIIINP), TIMP-1 та глікопротеїн YKL-40 39 кД, можуть свідчити про фіброз. Комерційно доступний Fibrotest®, який включає різні параметри та обчислює їх за складною формулою, дуже добре розпізнає пацієнтів із розвиненим фіброзом 9 .
Майбутні терапії
В даний час не існує встановлених терапевтичних засобів для безпосереднього пригнічення прогресування фіброзу печінки. Тому на сьогоднішній день надзвичайно важливо оптимально лікувати основне захворювання печінки. Однак з'ясування складних патофізіологічних процесів при фіброзі та багатьох задіяних молекулярних медіаторів визначили велику кількість нових терапевтичних підходів (рис. 2). Деякі з них уже успішно протестовані на моделях фіброзу печінки тварин 1.16. Тому слід очікувати, що деякі з цих речовин або класів речовин, як окремо, так і в поєднанні, можуть потрапити в клініку за умови постійних великих дослідницьких зусиль у цьому напрямку.
Прив.-доз. Лікар. мед. Френк Так, доктор філософії
Професор доктор мед. Крістіан Траутвейн
Медична клініка III
Університетська лікарня Аахена
Пауеллштрассе 30-й
52074 Аахен
Тел. 0241-80-35848
Факс 0241-80-82455
[email protected]
1 Tacke F, Weiskirchen R. [Фіброз печінки - патогенез та нові терапевтичні підходи]. Інтерніст (Берл) 2010; 51: 21-29.
2 Baumeister SE, Volzke H, Marschall P, John U, Schmidt CO, Flessa S, Alte D. Вплив жирової хвороби печінки на використання медичної допомоги та витрати в загальній популяції: 5-річне спостереження. Гастроентерологія 2008; 134: 85-94.
3 Karlmark KR, Wasmuth HE, Trautwein C, Tacke F. Інфільтрація імунних клітин, спрямована на хемокіни, при гострих та хронічних захворюваннях печінки. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2008; 2: 233-242.
4 Heymann F, Trautwein C, Tacke F. Моноцити та макрофаги як клітинні мішені при фіброзі печінки. Цілі на ліки від алергії на запалення 2009; 8: 307-318.
5 Даффілд JS, Forbes SJ, Constandinou CM, Clay S, Partolina M, Vuthoori S, Wu S, et al. Вибіркове виснаження макрофагів виявляє різні, протилежні ролі під час пошкодження та відновлення печінки. J Clin Invest 2005; 115: 56-65.
6 Karlmark KR, Zimmermann HW, Roderburg C, Gassler N, Wasmuth HE, Luedde T, Trautwein C, et al. Рецептор фракталкіну CX3CR1 захищає від фіброзу печінки, контролюючи диференціацію та виживання інфільтруючих моноцитів печінки. Гепатологія 2010; 52: 1769-1782.
7 Wasmuth HE, Lammert F, Zaldivar MM, Weiskirchen R, Hellerbrand C, Scholten D, Berres ML, et al. Антифібротична дія CXCL9 та його рецептора CXCR3 на печінку мишей та людей. Гастроентерологія 2009; 137: 309-319, 319 e301-303.
8 Chang TT, Liaw YF, Wu SS, Schiff E, Han KH, Lai CL, Safadi R, et al. Тривала терапія ентекавіром призводить до зміни фіброзу/цирозу та продовження гістологічного вдосконалення у пацієнтів з хронічним гепатитом В. Гепатологія 2010; 52: 886-893.
9 Wasmuth HE, Trautwein C. [Фіброз печінки: клініки, діагностика та лікування]. Інтерніст (Берл) 2010; 51: 14-20.
10 Castera L, Forns X, Alberti A. Неінвазивна оцінка фіброзу печінки за допомогою перехідної еластографії. J Hepatol 2008; 48: 835-847.
11 Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, Cholongitas E, Davidson BR, Burroughs AK. Еластографія для діагностики тяжкості фіброзу при хронічних захворюваннях печінки: Метааналіз діагностичної точності. J Hepatol 2011; 54: 650-659.
12 Wong VW, Vermeiol J, Wong GL, Foucher J, Chan HL, Le Bail B, Choi PC та ін. Діагностика фіброзу та цирозу із застосуванням вимірювання жорсткості печінки при неалкогольній жировій хворобі печінки. Гепатологія 2010; 51: 454-462.
13 Robic MA, Procopet B, Metivier S, Peron JM, Selves J, Vinel JP, Bureau C. Жорсткість печінки точно прогнозує ускладнення, пов'язані з портальною гіпертензією, у пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки: перспективне дослідження. J Hepatol 2011: у пресі.
14 Lustiol J, Foucher J, Terrebonne E, Bernard PH, Le Bail B, Merrouche W, Couzigou P, et al. Неінвазивні тести на фіброз та жорсткість печінки прогнозують 5-річні результати у пацієнтів із хронічним гепатитом С. Гастроентерологія 2011: у пресі.
15 Castera L, Foucher J, Bernard PH, Carvalho F, Allaix D, Merrouche W, Couzigou P, et al. Підводні камені вимірювання ригідності печінки: 5-річне перспективне дослідження з 13 369 обстежень. Гепатологія 2010; 51: 828-835.
16 Berres ML, Koenen RR, Rueland A, Zaldivar MM, Heinrichs D, Sahin H, Schmitz P, et al. Антагонізм хемокіну Ccl5 покращує експериментальний фіброз печінки у мишей. J Clin Invest 2010; 120: 4129-4140.
Повідомлення
Перевірка 35
22 листопада 2020 року: Скринінг на гепатити В і С - нова частина медичного обстеження
Гепатит С.
22 листопада 2020: Опубліковано Додаток до керівних принципів S3
Щеплення від грипу
15 листопада 2020 року: на ринку чотиривалентна вакцина Fluzone® з високими дозами для людей старше 65 років
Тестувати, радити, лікувати!
20 жовтня 2020 р .: Зацікавлені сторони можуть дізнатись найважливіше про гепатит С у новому навчальному відео
Гепатит С.
28 вересня 2020 р .: Керівництво EASL щодо рідкісних генотипів
COVID-19
25 вересня 2020 р.: Розпочато дослідження вакцини ENSEMBLE
Гепатит С.
21 вересня 2020 року: Нові рекомендації EASL рекомендують терапію для всіх.
21 вересня 2020 р .: ВІЛ-інфекція в рамках PrEP
Гепатит D
03 вересня 2020: доступний Hepcludex®
Щеплення від грипу
31 серпня 2020: Не робіть щеплення занадто рано! З жовтня по листопад ідеальні.
Гепатит С.
28 серпня 2020: Також може передаватися без крові під час анального сексу.
Німецький фонд печінки до Всесвітнього дня боротьби з гепатитом
27 липня 2020 р .: Раннє виявлення важливо для вірусного гепатиту
Гепатит D
22 липня 2020 р .: Програма співчутливого використання Myrcludex B
Гепатит D
27 червня 2020 р .: Рекомендація CHMP щодо Myrcludex (Hepacludex®)
Veklury® (ремдезивір)
27 червня 2020: Позитивна рекомендація CHMP
Туалетний папір і COVID-19
19 червня 2020: Наукові висновки про хом'яків з туалетного паперу.
Гепатит С.
16 червня 2020 р .: Інгібітори NS5A у рідкісних генотипах
COVID-19
16 червня 2020: Поганий прогноз цирозу печінки
корона
16 червня 2020 р.: Випущено німецьку програму відстеження
Гострий гепатит С
31 травня 2020 р .: Правила AASLD рекомендують негайне лікування після діагностики
Попередні повідомлення
Цей веб-сайт містить інформацію про всі аспекти захворювання печінки. Основна увага приділяється вірусному гепатиту гепатиту А, гепатиту В, гепатиту С, гепатиту D та гепатиту Е, жирному раку печінки та печінки. Лікується клінічна картина, діагностика та терапія. Багато чого змінилося, особливо при лікуванні гепатиту В та гепатиту С. Тут ви знайдете огляд ліків, доступних для лікування гепатитів В та С, дані дослідження, інформацію про спеціалістів та поточні ціни. Поточна інформація з медицини та промисловості спрямована на постраждалих та лікарів.