Гепатит С - діагностика та терапія - оновлення • лікар загальної практики в Інтернеті
Хронічна інфекція гепатиту С може призвести до серйозних пошкоджень печінки або до захворювань поза печінкою, і, отже, становить значне навантаження на політику охорони здоров’я. В середньому цироз печінки розвивається до 20% випадків протягом 20-30 років; ризик розвитку карциноми печінки у пацієнтів з цирозом печінки становить від 1 до 5% на рік (1). За останні роки терапія хронічним гепатитом С досягла значних успіхів. Завдяки наявним на даний момент варіантам терапії досягаються дуже високі показники загоєння, в той же час тривалість терапії скорочується і переносимість покращується. Оскільки хронічний гепатит С часто триває багато років без конкретних симптомів, у багатьох з уражених хвороба не діагностується і не діагностується на пізній стадії, тому часто не лікується вчасно. Метою цього навчального модуля є надання терапевту сучасного огляду найважливіших діагностичних процедур та поточних варіантів лікування інфекції гепатиту С.
Епідеміологія та передача гепатиту С
За оцінками, 170 мільйонів людей у всьому світі хронічно інфіковані вірусом гепатиту С (HCV) [2]. Щорічно внаслідок хвороби помирає понад 350 000 людей [3]. У Німеччині поширеність ВГС серед загальної популяції становить близько 0,3% [4], хоча кількість випадків, про які не повідомляється, набагато вища. У 2013 році Інститут Роберта Коха (RKI) отримав загалом 5 156 випадків вперше діагностованого гепатиту C. Це відповідає загальнонаціональній захворюваності 6,3 першими діагнозами на 100 000 жителів. Чоловіки страждали набагато частіше, ніж жінки. Віковий пік був у молодому до середнього віку. Пацієнти з відомою інфекцією не були включені в аналіз. Диференціація гострого та хронічного гепатиту С, як правило, неможлива на підставі лабораторних досліджень, але можна припустити, що більшість діагностованих пацієнтів вже були хронічно інфікованими [5].
В даний час відомі сім різних генотипів ВГС та щонайменше 67 підтипів вірусу гепатиту С [6]. Генотипи демонструють різний географічний розподіл. У Німеччині найпоширеніший генотип 1 - приблизно 62%, за ним слідують генотип 2 і 3 із загалом близько 35% [7]. Генотипи важливі, оскільки вони потребують іншого терапевтичного підходу, і пацієнти по-різному реагують на терапію залежно від генотипу [8].
ВГС переважно передається безпосередньо або опосередковано через контакт з кров’ю. Однак спосіб передачі незрозумілий у значної частини пацієнтів. Тому інші шляхи передачі, напр. Б. внутрішньолікарняна, можлива. Загалом лише 26% первинних діагнозів ВГС, повідомлених RKI у 2013 році, надавали надійну інформацію про шлях передачі. Внутрішньовенне вживання наркотиків було названо найбільш вірогідним шляхом передачі інфекції у 87% цих випадків. На другому місці - 7,5% - передача через шкідливі сексуальні дії у чоловіків, які мають статеві стосунки з чоловіками (ЧСЧ). Отримання препаратів крові до введення скринінгу на антитіла до ВГС у 1991 р. Було названо найбільш вірогідним шляхом передачі у 3,8% випадків. Передача шляхом діалізу (2,6%) або перинатально (0,5%) є відносно рідкою. Шлях передачі був невідомий у 74% зареєстрованих випадків [5].
Гепатит С у жодному разі не зводиться до маргіналізованих груп, він може вразити кого завгодно. Важливою групою ризику є люди, які народилися в країнах із високим рівнем поширеності ВГС. Поширеність ВГС серед людей з міграційним досвідом у загальній медичній практиці та внутрішніх амбулаторіях Німеччини становить близько 6% [9].
Перебіг та симптоми ВГС-інфекції
Гостра ВГС-інфекція в більшості випадків протікає безсимптомно або пов’язана лише з неспецифічними симптомами, такими як грипоподібні симптоми, і тому її часто не розпізнають. Приблизно в 50–85% випадків не відбувається елімінації вірусу протягом перших шести місяців після зараження, а отже, немає хронічної ВГС-інфекції [10].
Хронічна ВГС-інфекція також часто клінічно нехарактерна; іноді неспецифічні симптоми, такі як B. втома, дискомфорт у верхній частині живота, біль у суглобах, втрата ваги або труднощі з концентрацією уваги. Цироз печінки розвивається у 20% пацієнтів із хронічним гепатитом С протягом 20-30 років [1]. На початковій стадії функція печінки все ще є достатньою (компенсований цироз печінки), так що відсутні специфічні симптоми. У подальшому перебігу захворювання функція печінки дедалі більше погіршується (декомпенсований цироз печінки). Характерні результати фізикального обстеження при цирозі печінки включають, серед інших. Spider naevi, caput medusae, лакові губи або лаковий язик та утворення асциту та/або периферичного набряку.
При існуючому цирозі ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) становить від 1 до 5% на рік [1]. Оскільки, крім тривалості інфекції, різні інші фактори можуть впливати на прогресування захворювання печінки (табл. 1), дані про перебіг хронічної інфекції гепатиту С є лише еталонними значеннями.
Часто позапечінкові прояви також трапляються в процесі захворювання, наприклад B. кріоглобулінемія (часто з васкулітом та/або гломерулонефритом), порфірія cutanea tarda або плоский лишай. Проліферативні захворювання, особливо неходжкінські лімфоми, також набагато частіше зустрічаються при хронічному гепатиті С. Ці прояви можуть бути першими ознаками гепатиту С і повинні терміново спричинити діагностичну роботу.
Діагностування ВГС-інфекції
Загальний діагноз гепатиту С включає історію хвороби, фізичний огляд, УЗД черевної порожнини, серологічну та, за необхідності, молекулярно-генетичну лабораторну роботу, аналіз крові та різні лабораторні дослідження, орієнтовані на печінку (огляд 2).
Трансамінази ALT (GPT) та AST (GOT) мають особливе значення в основних клініко-хімічних тестах. Хоча збільшення АСТ може бути спричинене також (кардіо) м’язовими факторами, збільшення АЛТ є дуже специфічним для пошкодження тканини печінки. Однак значення трансаміназ можуть сильно коливатися в процесі гепатиту С [10] (рис. 1). До 40% пацієнтів не спостерігається збільшення рівня трансаміназ [11]. Отже, навіть якщо рівень трансаміназ знаходиться в межах норми, не можна виключати зараження ВГС. Тому визначення трансаміназ не є придатним для скринінгу на ВГС через відсутність специфічності.
Отже, при підозрі на ВГС-інфекцію (клінічні ознаки гепатиту або хронічної хвороби печінки неясного походження, незрозуміле підвищення рівня трансаміназ) або якщо ви належите до групи ризику (табл. 3), слід провести спеціальну діагностику ВГС. Скринінг ВГС також рекомендується всім людям, які прямо хочуть відповідного обстеження.
Якщо є підозріла історія хвороби або клінічні ознаки гепатиту або хронічного захворювання печінки, антитіла проти білків ВГС спочатку слід виявити за допомогою імуноферментного аналізу (EIA) (анти-HCV) [14]. Якщо можна виявити анти-HCV антитіла, вказується ПЛР-тест на HCV-РНК із застосуванням високочутливого аналізу [14]. Якщо є підозра на гостру інфекцію HCV або у пацієнтів з імунним компромісом, тест на HCV-РНК слід проводити завжди одночасно з тестом на антитіла до HCV [14], оскільки в цих випадках антитіла до HCV (як і раніше ) може бути відсутнім (алгоритм діагностики див. рис. 2). Усі необхідні лабораторні дослідження (базова та спеціальна діагностика) для пацієнтів з гепатитом С або підозрою на гепатит С виключаються з бюджету (номер винятку 32006).
Гостра або хронічна ВГС-інфекція доведена позитивною ВГС-РНК-ПЛР, тобто при безпосередньому виявленні вірусної РНК у сироватці крові. Якщо тест на антитіла до ВГС позитивний, а РНК ВГС - негативний, це свідчить про те, що інфекція зажила. Якщо імуноаналіз проти HCV негативний, а HCV-РНК позитивний, це свідчить про ранню гостру інфекцію HCV або в рідкісних випадках, що ці антитіла не можуть утворитися, наприклад B. у пацієнтів з ослабленим імунітетом. Якщо обидва тести негативні, зараження ВГС настільки ж неможливе (рис. 3). Оскільки аналізи на ВГС можуть також давати хибнопозитивні результати через їх високу чутливість, завжди рекомендується перевіряти результати у випадках сумнівів. З підтвердженим діагнозом ВГС слід звернутися до фахівця, а подальший догляд за пацієнтом повинен проводитись у співпраці сімейного лікаря та спеціаліста.
Перед початком противірусної терапії ВГС слід довести причинно-наслідковий зв’язок між ВГС-інфекцією та захворюваннями печінки [14]. Для цього слід з’ясувати інші причини хронічного гепатиту чи інших супутніх захворювань (табл. 4) [14].
Терапія хронічного гепатиту С.
На відміну від гепатиту В, гепатит С можна лікувати терапією. Це пов’язано з різними життєвими циклами вірусів: вірус гепатиту В зберігає копію своєї генетичної інформації, ССС-ДНК, в ядрі кожної зараженої клітини. Генетичний матеріал вірусу гепатиту С, РНК, реплікується виключно цитоплазматично і не зберігається в ядрі клітини, завдяки чому можна назавжди вивести вірус з клітини (рис. 4) [8].
Таким чином, метою терапії ВГС є викорінення вірусу гепатиту С та пов'язане з цим пригнічення прогресування, що призводить до профілактики цирозу печінки та його ускладнень, включаючи гепатоцелюлярну карциному та смерть [14]. Подальші цілі - поліпшення якості життя та ліквідація інфекційності [11]. Кінцевою точкою терапії HCV є стійкий вірусологічний відповідь (SVR), який визначається як відсутність виявлення РНК HCV 12 (SVR12) або через 24 тижні (SVR24) після закінчення терапії з використанням високочутливого аналізу [14]. СВР зазвичай розглядають як ліки від гепатиту С [8].
Хронічний гепатит С в основному є показанням до противірусної терапії [17]. Диференціальні терапевтичні міркування повинні враховувати стадію захворювання печінки, гено-/підтип ВГС та попередню терапію [17]. Крім того, після надання інформації про альтернативні методи лікування та їх потенційні побічні ефекти чи шанси на успіх слід враховувати побажання пацієнта [17].
Навряд чи в будь-якій галузі внутрішньої медицини за останні роки відбувся більш динамічний розвиток, ніж терапія хронічного гепатиту С. Були розроблені та затверджені різні прямі противірусні речовини (ДАА), які спеціально втручаються в різні моменти життєвого циклу ВГС. Точки атаки включають протеазу NS3/4A, яка розщеплює білок-попередник вірусу, полімеразу NS5B, яка відповідає за реплікацію геному вірусу, та білок NS5A, який має важливе значення для реплікації HCV, його точні дані Однак функція ще не з'ясована (рис. 5) [8].
Схвалення двох інгібіторів протеази NS3/4A першого покоління для зараження генотипом 1 ВГС у 2011 році вважалося віхою у розвитку терапії ВГС. З огляду на нові, більш ефективні варіанти терапії, потрійна терапія інгібіторами протеази першого покоління, пегільованим інтерфероном альфа (Peg-IFN) та рибавірином більше не рекомендується як стандартна терапія в національних та міжнародних рекомендаціях [14, 17]. Доступні сьогодні DAA включають інгібітори протеази NS3/4A (-превір), інгібітори полімерази NS5B (-buvir) та інгібітори NS5A (-asvir) (рис. 5). Усі речовини змогли досягти дуже високих показників SVR для зазначених/специфічних генотипів у комбінації з Peg-IFN та рибавірином або у відповідних затверджених комбінаціях один з одним ± рибавірин. Крім того, у більшості випадків можлива значно менша тривалість лікування, ніж раніше (від 12 до 24 тижнів). Толерантність також значно краща в порівнянні зі старими варіантами терапії, особливо при схемах терапії без інтерферону (комбінована терапія кількома DAA). Схвалення подальших високоефективних речовин очікується в кінці 2014 року/на початку 2015 року.
Успіх терапії багато в чому залежить від дотримання терапії. Терапія працює лише в тому випадку, якщо її приймають - і якомога повніше! У разі невідповідності ризик розвитку резистентності є особливо високим, навіть із сучасними DAA.
Короткий зміст та висновок
Гепатит С часто не діагностується або діагностується пізно через його часто безсимптомний перебіг або неспецифічні симптоми. Внутрішньовенне вживання наркотиків є найпоширенішим способом передачі зараз, але пацієнти з невідомим шляхом передачі складають на сьогоднішній день найбільшу групу діагностованих пацієнтів. Це свідчить про те, що гепатит С - це не просто хвороба маргіналізованих груп, але може вразити всіх. Якщо хронічний гепатит С не лікувати, він може призвести до цирозу та гепатоцелюлярної карциноми, а також до численних позапечінкових проявів. Отже, хронічна ВГС-інфекція, як правило, є показанням для противірусної терапії. З 2014 року в Німеччині доступні високоефективні та добре переносимі DAA, за допомогою яких можна досягти дуже високих показників загоєння в поєднанні з Peg-IFN плюс рибавірин або як комбінація DAA ± рибавірин.
В даний час ми спостерігаємо значні вдосконалення варіантів противірусної терапії. При використанні Peg-IFN та рибавірину показники SVR для генотипу 1 становили близько 50%, сьогодні показники SVR> 90% можливі при поєднанні різних DAA. Однак для досягнення головної мети викорінення хронічного гепатиту С у такій країні, як Німеччина, потрібно вивернути зовсім інший набір гвинтів: поки діагноз ставлять лише близько 20% інфікованих людей у Німеччині, а рівень лікування значно не збільшується, навіть при рівні успіху терапії майже 100%, викорінення неможливо досягти, як це вражаюче підтверджує Рисунок 6.