Гепатит с, які варіанти для пацієнтів Swiss Medical Journal
резюме
Вірус гепатиту С представляє значну щоденну терапевтичну проблему. З терапевтичної точки зору, генотип та віремія є двома найважливішими факторами, що дозволяють орієнтуватись на методи бітетерапії інтерфероном-рибавірином, який представляє сьогодні і, мабуть, протягом декількох років як асоціацію вибору. Єдиним критерієм повної ремісії та відновлення є негативність ПЛР через шість місяців після припинення лікування. Інші молекули, що представляють інтерес, такі як інгібітори геліказ та протеаз HCV, далеко не доступні. Також малоймовірно, що вакцина буде випущена найближчим часом. Сьогодні питань без відповіді набагато більше, ніж рішень, доступних нам для боротьби з цим грізним ворогом, вірусом гепатиту С.
Вступ
Гепатит С є основною проблемою охорони здоров'я. Якщо кількість відомих випадків зростає внаслідок більш систематичного діагностування, реальна частота захворювання зменшується завдяки превентивним заходам, що застосовуються в даний час, особливо в середовищі високого ризику (наркоманія). 1 Сьогодні стандартним лікуванням є комбінація альфа-інтерферону з рибавірином, яка у наївних пацієнтів, тобто ніколи не лікувалась, у середньому в 40% випадків зникає реплікацією вірусу. 2,3 Це лікування було визнане OICM у травні 1999 р. І покриватиметься лікарняними фондами з січня 2000 р. Рішення про лікування ґрунтується головним чином на гістології. Вибір тривалості лікування залежить від генотипу та вірусного навантаження. Кількісно оцінити ці параметри слід лише тоді, коли приймається рішення про лікування пацієнта. Наступні терапевтичні пропозиції враховують останні зустрічі, присвячені консенсусу. 4-15
Протипоказання до подвійної терапії
(див. таблицю нижче)
Як лікувати наївних пацієнтів (ніколи не лікувались) ?
На даний момент для цієї групи пацієнтів ми маємо чіткі рекомендації двох високоякісних перспективних рандомізованих досліджень. 2,3
При відсутності протипоказань до подвійної терапії
Комбінація інтерферон-рибавірин являє собою еталонне лікування з огляду на ефективність 1,2 та співвідношення витрат та вигод. 16 Тривалість лікування враховує наявність прогностичних факторів хорошої терапевтичної відповіді, якими є:
I Наявність генотипу 2 і 3;
I Низька віремія, оцінена за допомогою ПЛР
I Відсутність фіброзу перегородки;
За наявності> = 3 прогностичних факторів хорошої терапевтичної відповіді
Лікування включає інтерферон 3 х 3 МО/тиждень за с. проти з рибавірином від 1000 до 1200 мг/добу протягом шести місяців (рис. 1).
Примітка: виходячи з поточних даних, не представляється, що дози, що перевищують 3 х 3 МО/тиждень 17-20 або навантажувальна доза інтерферону 21-23 (одна щоденна ін'єкція) не можуть покращити швидкість відповіді при тривалому лікуванні.
За наявності ¾ 2 прогностичних факторів хорошої терапевтичної відповіді
Лікування включає інтерферон 3 х 3 МО/тиждень в с.к. з рибавірином від 1000 до 1200 мг/добу протягом дванадцяти місяців. Однак у цьому випадку повторна якісна ПЛР проводиться через шість місяців лікування. У разі позитивної ПЛР (відсутність вірусологічної відповіді) лікування переривають до закінчення терміну.
Примітка: результати бітерапії амантадином у наївних пацієнтів залишаються неповними і досить невтішними. 24.25
Моніторинг під час лікування
Швидке зникнення віремії є хорошим предиктором тривалої реакції. 26-28 Через уповільнений ефект комбінації інтерферон-рибавірин у 5-13% пацієнтів, 29,30 рекомендується проводити аналіз вірусної СРНК лише на 6 місяці у всіх пацієнтів. Для пацієнтів, які повинні проходити теоретичне лікування протягом дванадцяти місяців, позитивний результат ПЛР через шість місяців вимагає припинення лікування, оскільки пацієнта слід розглядати як невідповідного. В іншому випадку негативність тесту спонукає продовжувати лікування ще протягом шести місяців, щоб уникнути рецидиву після припинення лікування.
Інші елементи спостереження за межами клініки вже були предметом статті у “Покупках” минулого року. Це просте подальше спостереження, яке ми згадуємо про основні способи: щотижня протягом місяця, потім щомісяця, доза: загальний аналіз крові, тромбоцити, трансамінази, білірубін та креатинін.
Крім того, ТТГ роблять через шість місяців та в кінці лікування.
За наявності протипоказання до рибавірину
У цій менш сприятливій ситуації доцільно лікувати пацієнта протягом дванадцяти місяців інтерфероном із швидкістю 3 х 3 МО/тиждень підшкірно.
Примітка: Досі немає доказів того, що введення індукційної дози або збільшення дози інтерферону збільшує стійку частоту відповіді. 31.32
Індукційні дози дають змогу збільшити початкову вірусологічну відповідь без цього ефекту, пов'язаного зі збільшенням швидкості довготривалого лікування. Протягом періоду консолідації введення високих доз інтерферону (> 9 МО/тиждень) суттєво збільшує частоту відповіді в кінці лікування (нормалізація рівня трансаміназ та зникнення віремії). Однак ця поміркована користь приносить ціну значних, а часом і неприйнятних побічних ефектів, які призводять до передчасного припинення лікування.
Аналіз вірусної С-РНК слід проводити тут з третього місяця. Лікування слід припинити у разі позитивної ПЛР. Зверніть увагу, що прогнозне значення для тесту, який вже проводився за один місяць, також є чудовим для передбачення відсутності відповіді в довгостроковій перспективі. 30
Як лікувати пацієнтів, які реагують, а потім рецидивують лише до інтерферону ?
Для цієї групи пацієнтів наявні в даний час дані менш чіткі, ніж для наївних пацієнтів, оскільки два проспективних рандомізованих дослідження 33,35, які ми маємо, стосуються лише пацієнтів, які отримували лікування протягом шести місяців. Більше того, в роботі Девіса, 33 на відміну від того, що спостерігалося у наївних пацієнтів, на цікавість, здається, на тривалість відповіді не впливає наявність фіброзу, вік чи стать пацієнта.
При відсутності протипоказань до подвійної терапії
Комбінація інтерферону та рибавірину являє собою лікування, яке вибирають у пацієнта, який реагує на рецидив, з міркувань ефективності 33,35 та співвідношення витрат та вигод. 34
Для пацієнтів з генотипами 2 і 3
Лікування включає інтерферон 3 х 3 МО/тиждень в с. К. Рибавірином від 1000 до 1200 мг/добу протягом шести місяців, незалежно від рівня віремії (рис. 2).
Для пацієнтів з генотипом 1 (підтипи 1a та 1b), а також, можливо, також для генотипів 4 та 5
Тут важче сформулювати пропозиції:
I Якщо рівень віремії низький (6 копій/мл), ми в даний час пропонуємо одне і те ж лікування, тобто в тих самих дозах і на тій же тривалості.
I Якщо рівень віремії високий (> 2 х 106 копій/мл), особливо за відсутності будь-якого іншого прогностичного фактора хорошої терапевтичної відповіді (див. Параграф 3), ми пропонуємо комбінацію інтерферону (3 х 3 МО/тиждень у sc) та рибавірин (від 1000 до 1200 мг/добу) протягом дванадцяти місяців. У пацієнтів, які все ще реплікуються на 6-му місяці, лікування слід припинити, оскільки вони не відповідають.
Примітка: вибір дози рибавірину залишається невизначеним 36 (37 з 12-місячної подвійної терапії у пацієнтів, які реагують на рецидив монотерапії інтерфероном, особливо для генотипу 1, залишається оцінити.
Остаточні результати дослідження, що порівнює подвійну терапію (інтерферон-рибавірин) та потрійну терапію (інтерферон-рибавірин та амантадин), чекають із зацікавленням. 38
За наявності протипоказання до рибавірину
У цій менш сприятливій ситуації можна розглянути можливість другої монотерапії, особливо у пацієнтів з високим ризиком прогресування (наприклад, наявність прогресуючого фіброзу). Інтерферон вводять тут усім пацієнтам, незалежно від генотипу, у більш високих дозах 3 х 6 МО/тиждень в с.к. протягом дванадцяти місяців. Аналіз вірусної РНК на ВГС проводять через три місяці, і лікування переривають, якщо результат позитивний.
Примітка: Монотерапія інтерфероном тут дозволяє отримати 15% довгострокових відповідей (NNT 6.6). Тижнева доза та тривалість лікування (протягом шести або дванадцяти місяців) менш важливі, ніж загальна введена доза, яка повинна перевищувати 468 МО. 39-41
У групі хворих на рецидив рецидивів, яким рибавірин протипоказаний, деякі пропонують підтримуюче лікування після негативування РНК; дози інтерферону тут модульовані таким чином, щоб підтримувати невизначену віремію. Тридцять відсотків пацієнтів реагують на такий підхід, який також забезпечує певну гістологічну користь при зменшенні фіброзу. 42
Як лікувати пацієнтів, які не реагують лише на інтерферон ?
Поки що немає терапевтичного консенсусу щодо пацієнтів, які не реагують на монотерапію інтерфероном.
Триває значна робота з оцінки ефективності подвійної терапії інтерфероном-рибавірином. 43-55 Результати, які в цілому є досить невтішними, проте важко інтерпретувати через відсутність однорідності досліджень. Комбіноване лікування протягом дванадцяти місяців, що включає посилену дозу інтерферону (> 3 МО/3x/тиждень), особливо у пацієнтів з генотипом 1, є предметом контрольованих досліджень, просунутих виробниками інтерферону, і кінцеві результати яких не є ще відомий.
При відсутності протипоказань до подвійної терапії
Особливо у пацієнтів, яких слід побоюватися несприятливого результату (наприклад, наявність прогресуючого фіброзу), можна розпочинати лікування, що включає інтерферон 3 х 6 МО/тиждень підшкірно з рибавірином від 1000 до 1200 мг. початкова віремія та генотип.
В останній ситуації рівень успіху низький, можливо, близько 10% в середньому для шестимісячного лікування та 20% для дванадцятимісячного лікування.
У пацієнтів, які все ще реплікуються на 6-му місяці, лікування слід припинити, оскільки вони не відповідають.
За наявності протипоказання до рибавірину
Монотерапія інтерфероном у пацієнта, який не відповів, у цій ситуації неефективна. 56
Примітка: Проводяться дослідження з метою оцінки ефективності подвійної терапії амантадином 57-58 або потрійної терапії, що поєднує рибавірин та амантадин з інтерфероном. 59-61
Які довгострокові сприятливі наслідки лікування ?
Головною метою лікування хронічного вірусного гепатиту С є профілактика цирозу та гепатоцелюлярної карциноми. Ці цілі, ймовірно, досягаються у всіх пацієнтів, які отримували лікування, у яких віремія пройшла через шість місяців припинення лікування. Інші дуже сприятливі ефекти лікування з’являються в недавній літературі.
Інтерферон і фіброз
У пацієнтів з великим фіброзом або цирогенним процесом (F3-F4 за даними Metavir) бітерапія інтерферонрибавірином перевершує з точки зору вірусологічної відповіді на монотерапію інтерфероном. 62-64 Крім того, прогресування фіброзу зменшується у пацієнтів, які мали навіть минущу біохімічну та вірусологічну реакцію на лікування. 65-70 Деякі автори навіть виявляють регресію фіброзу у людей, що довго реагували. 71
Тому можна сказати, що інтерферон змінює природний анамнез фіброгенезу у пацієнтів з гепатитом С, незалежно від генотипу та початкової реакції на лікування.
Як зазначалося вище, у пацієнта, який не переносить подвійну терапію, може бути розглянута підтримуюча монотерапія інтерфероном, яка, здається, є ефективною для зменшення прогресування фіброзу, однак вигідність та доцільність такого лікування залишається визначати. 65
Інтерферон та якість життя
Хоча основними цілями лікування гепатиту С є вірусологічна відповідь, нормалізація трансаміназ та поліпшення гістологічної активності, сприятливий результат якості життя також є важливим аспектом лікування. Довгострокові ефекти подвійної терапії на якість життя (добробут), а також на професійну ефективність (продуктивність та функціонування на роботі) були предметом кількох перспективних рандомізованих досліджень. Ці два параметри нормалізуються у вилікуваних пацієнтів (негативна РНК через шість місяців після припинення лікування). 72-75 Цей сприятливий вплив на якість життя в цілому повинен спонукати пацієнтів приймати лікування, перші побічні ефекти якого важко переносити.
Інтерферон та частота гепатоцелюлярної карциноми
Сукупність аргументів, отриманих в основному за допомогою ретроспективних досліджень, свідчить про те, що лікування інтерфероном може затримати або зменшити частоту гепатоцелюлярної карциноми у хворих на цироз, позитивних до ВГС. 76-86 У деяких випадках така реакція не залежить від вірусологічної та біологічної реакції. Однак ці дослідження містять багато упереджень, які лише перспективна, контрольована та рандомізована робота дозволить остаточно усунути. Тому передчасно рекомендувати лікування інтерфероном хворим на цироз печінки, щоб уникнути появи гепатоцелюлярної карциноми. Більше того, навіть через роки після зникнення віремії розвиток гепатокарциноми все ще можливий 87-88, але прогноз її здається кращим після лікування інтерфероном. Спостереження за цим типом пацієнтів ще потрібно визначити.
Безліч невирішених питань
Багато невідомих залишаються без відповіді на лікування гепатиту С і вимагають термінового проведення рандомізованих досліджень: оптимальна доза рибавірину, тривалість та оптимальна доза лікування у хворих на рецидив рецидивів, точніше у випадках генотипу 1, лікування -відповідачі на монотерапію та бітерапію, лікування конкретних ситуацій, таких як цироз, гострий гепатит С та коінфекція ВІЛ.
Висновок
Вірус гепатиту С, що є основною причиною цирозу та гепатоцелюлярної карциноми у світі, становить значну щоденну терапевтичну проблему. З терапевтичної точки зору, генотип та віремія є двома найважливішими факторами, що дозволяють орієнтуватись на методи бітетерапії інтерфероном-рибавірином, який представляє сьогодні і, мабуть, протягом декількох років як асоціацію вибору. Це лікування було визнано OICM у травні 1999 р. І покриватиметься лікарняними фондами з січня 2000 р. Єдиним критерієм повної ремісії та лікування є негативний вплив ПЛР через шість місяців після припинення лікування. Інші комбінації препаратів розчаровують і навряд чи спричинять терапевтичні порушення. Інші цікаві молекули, такі як інгібітори геліказ та протеаз ВГС, все ще далекі від того, щоб бути доступними щодня. Також малоймовірно, що вакцина буде випущена найближчим часом. Сьогодні невирішених питань набагато більше, ніж рішень, доступних нам для боротьби з цим грізним ворогом, яким є вірус гепатиту С.