Гепатит В та нефропатії - швейцарський медичний огляд
резюме
На додаток до пошкодження печінки, гепатотропні віруси можуть викликати позапечінкові прояви, особливо в нирках. Вони, безумовно, рідкісні, але можуть виявити захворювання та спричинити значну захворюваність та смертність. Вірус HBV, поширеність інфекції якого впала, раніше проявлявся переважно як нодозний періартеріїт. В даний час це відбувається в нирках переважно у формі гломерулонефриту. У дітей це найчастіше плівчасті форми досить сприятливого розвитку, тоді як у дорослих зустрічаються різні гістологічні форми з більш стриманим прогнозом. Ефект противірусних методів лікування добре відомий при ураженні печінки, але залишається під оцінкою щодо нефропатій, пов’язаних з ВГВ, через низьку поширеність та неоднорідність цих проявів.
Вступ
Клінічний випадок
44-річний чоловік, працьовитий працівник із звичайним здоров’ям зазвичай консультується з приводу механічного болю в попереку, який з’явився під час його роботи. Після прийому НПЗЗ він скаржиться на епігастралгію, що спричиняє проведення гастроскопії, яка показує дві виразки фундалу та лабораторні дослідження, що виявляють ниркову недостатність з протеїнурією, а також цитоліз печінки.
В анамнезі ми зберігаємо втрату ваги на 3-4 кг протягом 4 місяців, астенія, ізольований та голий епізод недавньої лихоманки. Вживання алкоголю становить 8-10 одиниць на день. За статусом пацієнт у доброму загальному стані, нормокардієвий, нормотензивний, аніктеричний та без ознак гепатопатії. Креатинін становить 150 ммоль/л, сечовина 8 ммоль/л, ASAT 102 од/л, ALAT 143 од/л, без холестазу або порушення тестів підшлункової залози. Відзначається протеїнурія при 0,8 г/24 год, половина альбуміну, клубочкова мікрогематурія (40 еритроцитів/HPF), що супроводжується гематичними циліндрами в осаді. Імунологічна оцінка негативна (FAN, ANCA, комплемент). Електрофорез крові є нормальним, а пошук кріоглобуліну негативним. Серологічні показники щодо ВІЛ та ВГС негативні, з іншого боку, вони виявляються позитивними щодо реплікативного гепатиту В: HBsAg, HBeAg та анти-HBc Ab позитивні, вірусна ДНК позитивна при 2000 пг/мл. Серологія при дельті гепатиту негативна.
У цьому контексті хронічного реплікативного гепатиту з нирковою недостатністю проводять подвійну біопсію печінки та нирок. PBF демонструє помірну активність гепатиту з великим портальним фіброзом вірусної етіології B в імуногістохімії з активною реплікацією вірусу.
PBR показує зі свого боку мезангіо-проліферативний гломерулонефрит (ГН) з фіброзними півмісяцями в чверті клубочків, помірний дифузний інтерстиціальний фіброз із канальцевою атрофією. Імунофлюоресценція позитивна для відкладень IgA та C3. За допомогою електронної мікроскопії відзначається наявність щільних парамезангіальних осмофільних відкладень. Отже, це мезангіо-проліферативний IgA GN. Гістологічні зображення використовуються для діагностики вже хронічних уражень нефропатії, пов’язаних з активним хронічним гепатитом В. Отже, показання до лікування зроблено відповідно до рекомендацій EAS1, 2 із введенням інтерферону-а як монотерапії.
Цей нещодавній клінічний випадок демонструє, що ниркова форма захворювання може бути клінічним проявом, що виявляє вірусне захворювання HBV. Це відкриває диференціальну діагностику нефропатій, пов’язаних з вірусом HBV.
Носовий періартеріїт (PAN)
Зв'язок цієї сутності з гепатитом В описується з 1937 р., Проте офіційний зв'язок не вдалося встановити до 1970 р. Шляхом демонстрації присутності HBsAg разом у сироваткових та судинних ураженнях. 3 Це раннє ускладнення, яке зазвичай виникає протягом перших шести місяців після сероконверсії. Патогенез ще не з’ясований чітко, але, ймовірно, пов’язаний з наявністю циркулюючих імунних комплексів (ІК). У 1970-х рр. Частота ПАН через ВГВ досягла 30%, а згодом зменшилась до 7% через кампанії вакцинації. 4
Характерним ураженням є васкуліт з фібриноїдним некрозом, який вражає малі та середні артерії сегментарно і може вразити будь-який орган. Діагноз також можна поставити за допомогою ангіографічного обстеження, яке виявляє мікроаневризми, наявні у понад 60% випадків. ANCAs, як правило, негативні.
Ураження нирок майже постійне, залежно від випадку, гематурії, протеїнурії, ниркової недостатності, іноді важкої гіпертензії, а також включає серцеву недостатність, біль у животі, артрит, мононеврит. 5 П’ятифакторний прогностичний показник використовується для прогнозування виживання. Це включає ниркову недостатність, протеїнурію, а також вісцеральні, серцеві, травні та мозкові ураження. 6
Курс не залежить від тяжкості печінкової недостатності та подібний для HBs позитивних чи негативних пацієнтів. 4 Стероїди та циклофосфамід можуть мати шкідливий вплив на перебіг захворювання печінки шляхом вірусної реактивації, особливо після припинення лікування. З огляду на ефективність обміну плазмою у класичному ПАН та противірусних препаратів при пошкодженні печінки, два способи лікування поєднувались у ПВ ВГВ з хорошим ефектом. 7 Комбінація ламівудину може спричинити швидке придушення реплікації вірусу. 8
Гломерулонефрит (ГН)
Перший опис хронічної інфекції гепатиту В, асоційованої з нирковою недостатністю, датується 1971 р. Шляхом демонстрації на біоптатах нирок CI, HBsAg/Ab-anti-HBs. 9 Описано три основні форми ВН. Найпоширенішим є мембранозний ГН (МГН), який зустрічається переважно у дітей, мембрано-проліферативний ГН (МПГН) також рідше і IgA-нефропатія (IgAN). У літературі також описуються інші форми, вони представляють поодинокі випадки, або навіть невеликі серії, і об'єднують змішані форми, що асоціюють MGN-IgAN, півмісяць GN, мезангіо-проліферативний GN, нефропатії з мінімальними ураженнями або сегментарний та вогнищевий гіаліноз. 11,12 Поширеність ГН серед пацієнтів з хронічною інфекцією ВГВ насправді невідома, показники коливаються від 11 до 56% у дітей, без дуже чітких даних у дорослих і в основному залежно від рівня ендемічного захворювання.
Мембранозний гломерулонефрит (МГН)
MGN особливо часто зустрічається у дітей, які заразилися ВГВ вертикально через свою матір. Він може проявлятися як нефротичний синдром, як правило, без значної ниркової недостатності. Особливістю цієї форми GN, асоційованої з HBV, є наявність комплексів HBeAg та Ab-antiHBe у субепітеліальних відкладах. Основною детермінантою осадження є HBeAg, низькомолекулярний антиген, який може пасивно поглинатися в базальній мембрані. Крім того, титр циркулюючого HBeAg часто добре корелює з активністю нефропатії. 13 Діагноз МГН не завжди очевидний, проте, як показує велика польська серія з 98 дітей із ГН, асоційованими з ВГВ. Діагноз, поставлений оптичною мікроскопією, охоплював широкий спектр різних гломерулонефритів, тоді як електронна мікроскопія дозволила зробити висновок, що MGN був у 79% випадків. 14
Лікування у дітей є суперечливим, оскільки спонтанне розчарування часто спостерігається через 6 - 24 місяці. Сукупна ймовірність ремісії становить 64% через чотири роки, це відбувається все частіше, оскільки дитина маленька, тривалість захворювання коротка, а субепітеліальних відкладень мало. Це часто асоціюється із сероконверсією Ac-antiHBe, однак поява цих антитіл не обов'язково супроводжується зменшенням протеїнурії.
Еволюція менш сприятлива у дорослих, 30% прогресує в їх нефропатії. Мимовільна ремісія зустрічається рідко, а тяжкість ураження печінки погано корелює з пошкодженням нирок. Однак лікування ІФН-а призводить до значної ремісії ураження печінки та нирок. У групі з п'ятнадцяти американських пацієнтів, які отримували 5 мільйонів одиниць ІФН на добу протягом шістнадцяти тижнів, зникнення серологічних маркерів (HBV DNA і HBeAg) супроводжувалось тривалим вирішенням нефротичного синдрому. 16 Прогнози хорошої реакції схожі на прогнози пацієнтів з ізольованою печінковою недостатністю, включаючи, серед іншого, високий рівень амінотрансфераз, можливий показник хорошої імунної реакції на вірус. З іншого боку, у когорти пацієнтів китайського походження IFN-a викликав лише повну ремісію нефротичного синдрому у кожного п’ятого пацієнта, паралельно з появою анти-HBe Ab. 15 На даний час немає єдиної думки щодо використання інших противірусних засобів лікування за цим показанням, таких як пегільований інтерферон або ламівудин.
Мембранно-проліферативний гломерулонефрит (MPGN)
З ним частіше стикаються у дорослих, де загальний прогноз у них поганий із 50% смертністю або кінцевою стадією ниркової недостатності у десять років, незважаючи на імунодепресивні методи лікування. Однак конкретний прогноз для MPGN, пов'язаних з вірусом гепатиту В, невідомий. Нещодавно обнадійливі результати були отримані комбінацією рибавірину та IFN-a при захворюванні, пов’язаному з ВГС 17,18, при якому приблизно 40% пацієнтів мають кріоглобулінемію. Однак існує небагато даних щодо ВГВ, де поширеність кріоглобулінемії становить близько 10%. 19.20
Цей GN характеризується відкладеннями комплексів Ag-Ac у субендотеліальному просторі як з HBsAg, так і з HBeAg. Їх відповідні ролі невизначені, однаковий гістологічний вигляд можна виявити при кріоглобулінемії, не пов'язаній з ВГВ. У цьому випадку спільна інфекція ВГС є загальним явищем. Потім кріоглобулінемія зазвичай змішується, тип II, IgG/IgM.
Клубочкові відкладення іноді можуть містити вірусний Ag. MPGN типу I найчастіше асоціюється з гепатитом С, для якого противірусна терапія добре задокументована та ефективна, хоча рецидив спостерігається після припинення лікування. 19 Щодо гепатиту В, у невеликої серії з чотирьох пацієнтів з антигенемією HBs, які отримували IFN-a протягом шести місяців, протеїнурія зберігалася у всіх випадках, незважаючи на розвиток Ab-antiHBe. 21 У дослідженні Conjeevaram пацієнти з MPGN, на відміну від MGN, частіше не відповідали на терапію інтерфероном. 16 Нарешті, за IFN-a повідомляється про випадки повної ремісії нефротичного синдрому, ефект зберігається на припинення лікування, незважаючи на повторну появу маркерів реплікації вірусу. 22 Ці інколи суперечливі публікації, отже, породжують певну суперечку, з одного боку, щодо лікування та його показань у NPGN, а з іншого боку, щодо ролі різних вірусних антигенів у патогенезі.
IgA-гломерулонефрит (IgAN)
IgAN (хвороба Бергера) - найпоширеніший ГН у світі. В цілому термінальна стадія ниркової хвороби може виникати у 20-40% випадків, через 5-25 років після постановки діагнозу. Конкретний прогноз для форм, пов'язаних з ВГВ, невідомий. Це IC GN, який визначається наявністю мезангіальних клубочкових відкладень IgA в імуногістохімії, що супроводжуються різними гістологічними ураженнями. Це виникає внаслідок відхилення виробництва або структури IgA при відсутності глікозилювання імуноглобулінів В-лімфоцитами під час впливу слизових оболонок на екзогенні антигени. 23 Це призведе до дефекту кліренсу імуноглобулінів ретикулоендотеліальною системою, включаючи печінковий азіалогікопротеїн.
Клінічним проявом часто є макро- або мікрогематурія та/або протеїнурія, іноді ревматоїдна пурпура (Henoch-Schoenlein). 24,25 Деякі ураження печінки пов'язані з клубочковими відкладеннями IgA (табл. 2). ДНК ВГВ була ідентифікована в біопсіях нирок шляхом in situ гібридизації, ПЛР або RT-PCR, розподілу ядер та цитоплазми, в мезангіальних та канальцевих клітинах, а також в інтерстиції. 26,27,28 Для деяких авторів кількість ДНК HBV у нирковій тканині корелює з тяжкістю нефропатії у дітей. 27 З іншого боку, ні антигенемія HBs, ні наявність HBsAg в імунофлуоресценції в біоптатах нирок, здається, не сприяють. 29
Противірусні методи лікування не є частиною терапевтичного арсеналу, загальноприйнятим при лікуванні IgAN, більшість випадків не пов’язані з гепатитом. Лікування по суті засноване на інгібіторах перетворюючого ферменту (АПФ), поліненасичених жирних кислот W3 та на деяких імунодепресивних комбінаціях, включаючи кортикостероїди, азатіоприн або мікофенолат. Наскільки нам відомо, жодне конкретне лікування IgAN, асоційоване з гепатитом В, не оцінюється.
Нефропатія ниркового трансплантата, пов’язана з гепатитом В
Рідкісні випадки позапечінкових проявів, зокрема нефрологічних, описані у хворих на ниркову трансплантацію з гепатитом В. Хоча можна очікувати вірусної реактивації при імуносупресії, реплікація HBV та частота його проявів після ниркової трансплантації точно не відомі. Інтерферон не рекомендується приймати через ризик відторгнення трансплантата.
Серед рідкісних публікацій є випадок GN трансплантата, асоційований з HBV, і випадок PAN з повторною появою HBsAg та позитивною активацією ДНК HBV. Обидва випадки відповідали на лікування ламівудином. 30 Одиночна серія пацієнтів із трансплантацією нирок повідомила про рецидив IgA-нефропатії у 1/17 пацієнтів з HBsAg-позитивним лікуванням ламівудином. 31
Більш загально, серед позитивних реципієнтів HBsAg, ретроспективне дослідження Брейтенфельдта показує значне зниження виживання пацієнтів та трансплантатів, коли HBeAg позитивний. Навпаки, HBsAg-позитивні та HBeAg-негативні пацієнти мають криві виживання, які можна накласти на неінфікованих реципієнтів. 32 Останні рекомендації для хворих на трансплантацію нирки, позитивних до HBsAg, полягають у введенні ламівудину, як тільки відбулася трансплантація, і протягом тривалого періоду, який ще недостатньо визначений. 33
Висновки
Серед нефропатій, асоційованих з ВГВ, частота вираженої васкулітичної участі, як і у ПАН, знизилася у відповідь на зменшення поширеності вірусу, особливо в країнах, які отримали вигоду від вакцинаційних кампаній. Існують відмінності між гломерулонефритом у дітей та дорослих з точки зору епідеміології, гістологічного типу, прогнозу та реакції на лікування. У пацієнтів з трансплантацією нирки прогноз трансплантації може бути порушений особливо при реплікативному гепатиті В. Вплив противірусних методів лікування на нефропатії, пов’язані з вірусом HBV, як і раніше важко оцінити через відсутність великих серій та через те, що показання до лікування значною мірою залежать від печінкових показань як таких.