Гіперферритинемія, пов’язана з метаболічним синдромом, є новим терапевтичним цільовим медичним оглядом
резюме
Вступ
Феритин є білком, що зберігає залізо, і його підвищена концентрація в плазмі вказує на збільшення запасів заліза. Гіперферритінемія може бути пов'язана з перевантаженням заліза, наприклад, з гемохроматозом або повторним переливанням крові, але найчастіше гіперферритінемія спостерігається за відсутності перевантаження залізом. Запальні синдроми, надмірне вживання алкоголю, лізис клітин (печінки або м’язів) та наявність метаболічного синдрому, як правило, пов’язані з високим рівнем біомаркеру без перевантаження залізом. Дисметаболічна гіперферритинемія (HD), пов’язана з метаболічним синдромом, в даний час є найпоширенішою причиною підвищення рівня феритину в загальній популяції. 1.2
З практичної точки зору надзвичайно важливо розрізняти гіперферритінемію із перевантаженням залізом, що, отже, пов'язано з високою насиченістю трансферину (> 50%), від гіперферритінемії без перевантаження залізом з коефіцієнтом насичення, який зазвичай становить 1–4 Деякі спостереження буде підсумовано в цій статті.
Чи існує взаємозв'язок між споживанням заліза, рівнем феритину в циркуляції та виникненням діабету або метаболічного синдрому ?
Численні епідеміологічні дослідження та метааналізи показали, що кількість споживаного заліза збільшує ризик розвитку діабету 2 типу або навіть гестаційного діабету. 5–8 Цей ризик приблизно втричі вищий при кожному збільшенні так званого «гемового» заліза на 5 мг. Гемове залізо тваринного походження і набагато легше засвоюється, ніж негемове залізо. Останнє не пов’язане з підвищеним ризиком розвитку діабету 2 типу.
Збільшення ферритину є незалежним фактором ризику розвитку діабету типу 2. Недавній систематичний огляд, що охоплює дев'ять досліджень, проспективно вивчив ризик розвитку діабету типу 2 і дійшов висновку, що підвищений рівень феритину є незалежним фактором ризику виникнення діабету, і це після поправки на інші фактори ризику, такі як маркери запалення, індекс маси тіла, рівень тригліцеридів або споживання алкоголю. 9-13
Ключове питання дослідження полягає в тому, чи є зв'язок між цими рівнями феритину та ризиком розвитку діабету причинно-наслідковим зв'язком чи простою зв'язком. Дійсно, можливо, що фактори навколишнього середовища або запалення з низьким рівнем шуму сприяють гіперферритінемії, яка потім просто асоціюється, але не є причиною патофізіології діабету. Менделівські рандомізаційні дослідження спробували відповісти на це питання. По суті, потрібно продемонструвати, що генетичні детермінанти, що сприяють рівню феритину, можливо також пов’язані з виникненням діабету, що свідчить про причинний зв’язок між гіперферритінемією та діабетом. Дослідження показало, що генетичні варіанти однонуклеотидного поліморфізму (SNP) у гені TMPRSS6 пов'язані з рівнем феритину. Використання цих SNP як змінних у менделівських рандомізаційних дослідженнях свідчить про причинно-наслідковий зв'язок між рівнем феритину в циркуляції та діабетом 2 типу, 14,15, але ці спостереження ще не були повторені.
Дисметаболічна гіперферритинемія серед швейцарської популяції
Близько 10% жителів міста Лозанна, обраних навмання, були включені в популяційне дослідження під назвою CoLaus. Ця когорта з майже 6000 особин зараз вивчається майже десять років. Це подальше спостереження дозволило оцінити багато клінічних та біологічних факторів, пов’язаних із метаболічним синдромом, діабетом та провісниками виникнення цих станів. Щодо гіперферритинемії, рівні> 300 мкг/л були виявлені у 29,5% чоловічої та 3,8% жіночої популяції. Рівні> 500 мкг/л практично не існували (менше 1%) у жіночого населення, але все ще були у 9,7% чоловічого населення.
Враховуючи нормальні коефіцієнти насичення трансферину, HDS часто. Попередні дані показують, що ця гіперферритінемія суттєво пов'язана із зайвою вагою, ожирінням, діабетом та ризиком розвитку діабету під час короткочасного спостереження.
Таким чином, на малюнку 1 показано значення сироваткового феритину для чоловіків та жінок відповідно до наявності метаболічного синдрому, визначеного відповідно до критеріїв АТФ-III (Група лікування дорослих III). Відзначається значне збільшення рівня сироваткового феритину та значно вища частота гіперферритинемії у пацієнтів з метаболічним синдромом (рис. 2). Те саме стосується суб'єктів, що страждають на діабет (рис. 3), де порівняно із суб'єктами, які не страждають на цукровий діабет, поширеність гіперферритинемії майже втричі вища у жінок, які страждають на цукровий діабет, і вдвічі вище у чоловіків (рис. 4). Усі ці відмінності є статистично значущими.
Кровотеча та зменшення запасів заліза: НОВА профілактика появи діабету ?
Взаємозв'язки між запасом заліза та метаболізмом глюкози були добре описані. 1,4 У цьому випадку при гіперферритинемії із перевантаженням заліза, як це спостерігається при гемохроматозі, цей надлишковий запас заліза класично асоціюється із збільшенням поширеності діабету. 16,17 На експериментальних моделях перевантаження заліза у мишей спостерігається індуковане глюкозою зниження вироблення інсуліну. У цих експериментальних моделях інсулінорезистентність розвивається не пізно. Показано, що окислювальний стрес, викликаний гіперферритінемією, сприяє дисфункції β-клітин і, зокрема, надмірному апоптозу клітин підшлункової залози. У чоловіків з гемохроматозом спостерігається як дефіцит у виробництві інсуліну, так і стійкість до дії цього гормону. Дисфункція β-клітин потребувала б і передувала резистентності до інсуліну в цій моделі діабету. Зараз ми знаємо, що терапевтичні флеботомії необхідні при гемохроматозі, і що повторна кровотеча призводить до значного поліпшення чутливості до інсуліну і частково відновлює функцію β-клітини підшлункової залози. 18.19
Зменшення споживання заліза або збільшення крововтрати - теоретично терапевтичні стратегії, які можуть мати сприятливий вплив на гомеостаз глюкози. Зовсім недавно Пан та співавт. таким чином продемонстрували, що зменшення споживання червоного м'яса дозволило спостерігати 14% зниження рівня діабету 2 типу протягом чотирьох років спостереження у трьох великих американських когортах, які прослідковувались перспективно. У клінічних ситуаціях, коли рівні феритину є класично низькими, цікаво відзначити, що цей дефіцит заліза швидше пов'язаний із підвищенням чутливості до інсуліну. Таким чином, у звичайних здорових донорів крові спостерігається зниження рівня феритину та значне підвищення чутливості до інсуліну. 21.22
У контрольованому дослідженні пацієнти, які страждають на метаболічний синдром із наявністю NASH, терапевтичні флеботомії мали позитивний вплив на зниження артеріального тиску, рівня цукру в крові натще, HbA1c та профілю ліпідів через шість тижнів після їх завершення. 26 Подібне спостереження було опубліковано за наявності метаболічного синдрому. 27 Ці дані обнадійливі, навіть якщо вони обмежені невеликою кількістю учасників. Було проведено багатоцентрове, рандомізоване, контрольоване дослідження, щоб оцінити, чи може вплив зниження рівня заліза флеботоміями змінити появу серцево-судинних подій у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин. 28 У пацієнтів із симптомами загальна смертність та частота серцево-судинних подій не зменшувались через кровотечі.
Висновок
Підсумовуючи, HD часто є клінічним явищем і не пов’язане з перевантаженням заліза. Це, мабуть, є відображенням низькошумового запалення та пов’язане з підвищеним ризиком розвитку діабету. Кілька досліджень втручання, метою яких є зниження рівня феритину за допомогою дефероксаміну або терапевтичної кровотечі, виявляють позитивний вплив на гомеостаз глюкози, біологічні критерії НАСГ, ліпідний профіль і навіть артеріальний тиск. Ці спостереження кидають виклик і потребуватимуть проведення рандомізованих, контрольованих, багатоцентрових досліджень, щоб остаточно підтвердити користь кровопускання.
Практичні наслідки
> Гіперферрітінемія з нормальним коефіцієнтом насичення трансферином є загальним явищем серед загальної популяції
> Найбільш частою етіологією є вживання алкоголю, наявність запального синдрому та метаболічного синдрому
> Споживання рівня заліза "гема" та феритину в крові є незалежними факторами, які можуть передбачити початок діабету
> Терапевтична кровотеча під час гемохроматозу значно покращує гомеостаз глюкози
> Здача крові у здорових людей покращує чутливість до інсуліну
> Зниження споживання червоного м'яса спостерігало 14% зниження рівня діабету 2 типу протягом чотирьох років спостереження у трьох великих американських когортах
> Деякі попередні дослідження виявляють позитивний вплив крововтрати на контроль гомеостазу глюкози у хворих на цукровий діабет та на поліпшення порушених біологічних показників, що спостерігаються при неалкогольній жировій хворобі печінки (НАСГ) та метаболічному синдромі