Гіперіозинофільні синдроми від клініки до лікування

Гіпереозинофілія крові та/або тканин може спостерігатися при багатьох патологіях: еозинофілія та її наслідки можуть бути ізольованими або інтегрованими в клініко-біологічну картину патології, яку легко охарактеризувати в іншому місці (див. Розділ «Діагностична орієнтація проти еозинофілії»).

Нова класифікація еозинофільних захворювань та гіпереозинофільних синдромів була запропонована в 2012 році групою експертів (Valent JACI 2012). Запропоновані нові визначення застосовуються у клінічній практиці, а також відповідають потребі стандартизації в дослідженнях.

Потім ми класифікуємо ВІН та ВОНА за 4 основними категоріями:

  • Клональна ВІН/ВОНА: це клональна еозинофільна хвороба із симптомами (ВОН) або без них (ВІН).
  • Реактивна ВІН/ВОНА: оскільки всі вторинні причини гіпереозинофілії попередньо виключені, такі як тверді новоутворення, гемопатії, паразитози, ятрогенні причини. у цій категорії залишився лише так званий "лімфоїдний" ОНП, де еозинофілія є вторинною щодо продукції цитокінів, що беруть участь в еозинофілопоезі (інтерлейкін-5 +++) циркулюючим клоном Т.
  • Ідіопатичний EHS: незрозумілий симптоматичний EO (неклональний, не встановлена ​​причина)
  • ВІН невизначеного значення: незрозуміла безсимптомна ВІН (неклональна, не встановлена ​​причина)

2/Клінічні прояви ВОН та принципи лікування

Нагадуємо, ВООН є "симптоматичною" за визначенням. В іншому випадку ми будемо говорити про ізольований ВІН.

На сьогоднішній день існує лише одне велике міжнародне багатоцентрове ретроспективне дослідження, яке повідомляло про клінічні прояви ВНЗ незалежно від походження (клональні, лімфоїдні, ідіопатичні та ін.) (Ogbogu JACI 2009).

Лікування ВШЕ повинно проводитися поступово, відповідно до тяжкості клінічної картини, і враховувати ризик кортикостероїдної залежності еозинофілії крові: отже, лікування повинно бути адаптоване до симптомів, а не до швидкості розвитку еозинофілів, якщо останні не наближаються до рівня еозинофілів, що спостерігався на момент появи симптомів, що виправдовували терапію кортикостероїдами.

Лікування першої лінії може бути:
- симптоматичні антигістамінні препарати
- місцеві кортикостероїди при розладах травлення
- кортикостероїдна терапія короткими курсами, наприклад 0,4-1 мг/кг у разі несерйозних епізодичних проявів
- тривала кортикостероїдна терапія, 0,5-1 мг/кг як початкове лікування у разі серйозних та/або хронічних інвалідизуючих проявів

Кортизоновим щадним лікуванням може бути пегільований альфа-інтерферон, циклоспорин, гідроксисечовина. У літературі мало даних, але циклофосфамід, метотрексат або азатіоприн, схоже, не мають суттєвої ефективності.

Лікування третьої лінії, загрожуючі форми та показання для лікування проти IL-5 (співчутливий ATU, включення в рандомізоване дослідження) в ідеалі повинні бути предметом висновку експерта та обговорення в RCP.

3/Клональна гіпереозинофілія

Підозра на клональну еозинофілію здійснюється на підставі одного або декількох з таких критеріїв:
- Сироватка B12 збільшена
- підвищений вміст триптази в сироватці крові
- резистентність до кортикостероїдів при еозинофілії (майже постійна)
- спленомегалія
- інші аномалії (показники) аналізу крові (поліцитемія або анемія, тромбропенія або тромбоцитоз, моноцитоз, мієлемія тощо)
- виразки слизової

  • Процес діагностики


Проведена оцінка буде спрямована на індивідуалізацію 2 основних ситуацій:
- Хронічний еозинофільний лейкоз (ЕКЛ), найчастіше виділений з перестановкою FIP1L1-PDGFRA (F/P), ізольований або пов'язаний з моноцитозом, нейтрофілія з перебудовами PDGFRB, FGFR1
- Мієлопроліферативні синдроми з еозинофілією, наприклад, на тлі хронічного мієлолейкозу (ХМЛ), поліцитемії, есенціальної тромбоцитемії.

Зіткнувшись із ізольованою гіпереозинофілією (аналіз крові в іншому випадку нормальний, клінічних проявів немає), без підвищення рівня В12 або триптази або спленомегалії, ми рекомендуємо:

  • пошук транскрипту злиття FIP1L1-PDGFRA методом RT-PCR лише у чоловіків (виключно у жінок або пов’язано з іншими аномаліями аналізу крові)
  • шукає мутацію JAK2
  • Реалізація медулярного каріотипу не є систематичною, за умови суворого моніторингу В12, триптази, аналізу крові, відсутності спленомегалії та серцевого моніторингу.

Зіткнувшись з чутливою до кортикочутливості SHE, включаючи дози 20 або 30 мг преднізолу, молекулярні та цитогенетичні дослідження не є важливими, але їх слід враховувати у випадку появи вищезазначених критеріїв.

Зіткнувшись із стійкою до кортикостероїдів СГЕ або у разі наявності одного з інших вищезазначених критеріїв, ми рекомендуємо в порядку та відповідно до тяжкості таблиці:
- пошук транскрипту злиття FIP1L1-PDGFRA методом RT-PCR лише у чоловіків
- шукає мутацію JAK2 та розшифровку Bcr-abl
- медулярний каріотип з пошуком перестановки за участю 4q12 (PDGFRA), 5q33 (PDGFRB), 8p11 (FGFR1) або 9p24 (JAK2)
- пошук мутацій, описаний у SMP/SMD підходом NGS

CEREO забезпечує необхідні спеціалізовані аналізи (див. Меню лабораторії), а RCP може направляти та допомагати в інтерпретації цих аналізів (див. Меню висновків експертів).

  • Принципи лікування

Іматиніб 100 мг має надзвичайну ефективність щодо F/P + LCE: еозинофілія зникає від декількох днів до тижнів, транскрипт більше не виявляється протягом 3-6 місяців. Спочатку моніторинг CBC повинен проводитися щомісяця, пошук стенограми - кожні 6 місяців. Немає рекомендованої схеми зменшення, але досвід показує, що ми можемо поступово зменшуватись (наприклад, протягом 6 місяців) до 100 мг на тиждень за умови щомісячного контролю рівня CBC та артеріального тиску.

При LCE F/P- або SMP/SMD можуть бути ефективними поступові гідроксисечовина або іматиніб (100 - 400 мг). У разі невдачі або втечі, керівництво керівництвом може обговорити думку національного РКП та обговорити ІТК нового покоління.


4/Гіпереозинофілія, вторинна щодо лімфопроліферативної хвороби

Вторинна еозинофілія може спостерігатися в різних лімфоїдних гемопатіях, таких як хвороба Ходжкіна, плоскі Т-лімфоми, ангіоімунобластна Т-лімфома. Тоді лікування еозинофілії - це лікування гемопатії; терапія кортикостероїдами буде ефективною щодо клінічних проявів, можливо пов'язаних з гіпереозинофілією.

Так звані «лімфоїдні» ВІН та ВОН вони визначаються еозинофілією, вторинною до продукування інтерлейкіну-5 клоном Т-лімфоцитів, ідентифікованим у крові за допомогою проточної цитометрії та/або в тканинах. Аберрантний CD3-CD4 +, CD3 + CD4 + CD7- або CD3 + CD4-CD8-TCR альфа/бета-фенотип дозволяє легко ідентифікувати за умови врахування циркулюючих популяцій з низьким рівнем CD3-CD4 + (від 1% загальної кількості лімфоцитів, переконавшись, що вони не є моноцитами), від 5 до 10% залежно від віку для CD3 + CD4 + CD7- (рис. 1).

Аналіз інтерлейкіну-5 у плазмі не представляє інтересу (часто негативний навіть у випадку справжньої лімфоїдної ВОН).

Пошук клональності Т в крові підтверджує діагноз і повинен бути позитивним для клону лімфоцитів> 10% у крові (можливо негативний пошук нижчих рівнів) і дозволяє підтвердити наявність того самого клону в тканині коли така ж перебудова виявляється в інфільтрованій тканині (шкірі, лімфатичних вузлах, травному тракті тощо).

Тестування на внутрішньоклітинний IL-5 після стимуляції/пермеабілізації корисно лише для CD3 + CD4 + CD7- популяцій з прикордонним рівнем і лише у пацієнтів, які не отримують кортикостероїди (втрата чутливості методу).

Популяцію CD3 + CD4 + CD7- можна спостерігати фізіологічно на низьких рівнях, особливо після 60 років. Ми пропонуємо наступне діагностичне дерево, яке інтегрує рівень CD3 + CD4 + CD7 серед загальних лімфоцитів, віку пацієнта, виявлення клональності Т. У разі сумнівів бажаний пульт дистанційного керування (рис. 1).

гіперіозинофільні

  • Моніторинг та лікування

Клінічні прояви часті у лімфоїдної ВОН. Немає показань для лікування ЕО безсимптомного лімфоїдного походження.

Початкове обстеження (цервікально-торако-абдомінопельвічна КТ та ПЕТ-сканування) та подальші обстеження (обстеження генагліональних ділянок та аналізу крові) повинні шукати аргументи щодо Т-лімфоми, зокрема типу LAI, який може статися під час спостереження.

У разі біопсії інфільтрованої тканини, зокрема лімфатичного вузла, очікується наявність клональної перебудови ТКР, і це не повинно систематично приводити до висновку про лімфому Т. На це може бути зроблена думка в грудній клітці CEREO для диференціальної діагностики.

Контроль імунофенотипування лімфоцитів рекомендується проводити кожні 6 місяців.

У разі мінімальних шкірних проявів або спалахів спалаху підходять місцеві кортикостероїди та/або короткі курси пероральних кортикостероїдів.

У разі серйозних та/або інвалідизуючих проявів терапія кортикостероїдами з початковою дозою від 0,5 до 1 мг/кг буде ефективною у 100% випадків. Однак кортикостероїдна залежність дуже поширена.

Понад 10 мг еквіваленту преднізолону на добу, слід обговорювати кортикостероїднозберігаюче лікування, а варіанти такі ж, як і для ідіопатичної ЕГС (пегільований інтерферон альфа, циклоспорин, гідроксисечовина).

Лікування третьої лінії, загрожуючі форми та показання до лікування проти ІЛ-5 (співчутливий ATU, включення у рандомізоване дослідження) в ідеалі повинні бути предметом висновку експерта та обговорення в RCP.