Гіперпролактинемія та безпліддя - Фізіопатологічний підхід, лікарські науки

Шарлотта Соніго, Жак Янг та Надін Бінарт *

фізіопатологічний

Inserm U693, Медичний факультет Париж-Юг, Університет Париж-Суд, 63, вулиця Габріеля Пері, 94276 Ле-Кремль-Бістре, Франція

Поширена думка, що грудне вигодовування запобігає наступу нової вагітності. Це явище є вторинним щодо інтенсивного вироблення гормону гіпофіза, пролактину, під час вагітності та лактації. Високий рівень циркуляції пролактину або гіперпролактинемія також спостерігається у певних патологічних ситуаціях, таких як аденома пролактину гіпофіза, найпоширеніша ситуація.

Гіперпролактинемія визначається збільшенням плазмової концентрації пролактину за верхню межу значень, виміряних у нормальній популяції, які варіюють, залежно від використовуваних методів, від 15 до 25 нг/мл. Це збільшення пролактину може спричинити у чоловіків зниження лібідо, безпліддя або, рідше, галакторею. У жінок це одна з основних причин галактореї, розладів циклу або безпліддя внаслідок ановуляції. Точні молекулярні механізми часткового гонадотропного дефіциту, що призводять до безпліддя, досі були невідомі. Нещодавнє дослідження нашої групи показало, що кісспептин, новий гравець гонадотропної осі, відомий з 2000-х років, був відсутньою ланкою на шляху, що призводить до гонадотропної недостатності при гіперпролактинемії [1]. Це відкриття не тільки дозволяє краще зрозуміти патофізіологію безпліддя при гіперпролактинемії, але воно також являє собою терапевтичний прогрес, зокрема тому, що пропонує стратегію стимулювання овуляції у резистентних або непереносимих пацієнтів з гіперпролактинемією.

Гіперпролактинемія та безпліддя: старі гіпотези

Понад 30 років було визнано, що цей частковий гонадотропний дефіцит є наслідком порушення секреції ГнРГ (гонадотропін, що вивільняє гормон), головного гормону, що управляє гонадотропною віссю. Дійсно, дослідження, проведені у 1980-х роках, показали, що введення ГнРГ у чоловіків, як і у жінок, відновлює нормальну функцію яєчок або яєчників у пацієнтів із стійкою гіперпролактинемією [2]. З тих пір було сформульовано кілька гіпотез, що пояснюють цю зміну секреції GnRH. Згідно з загальновизнаною, але суперечливою теорією, гонадотропний дефіцит є вторинним для підвищення дофамінергічного тонусу, який стримував би пульсативність секреції GnRH, але невелика робота підтверджує цю гіпотезу. Згідно з іншими ранніми роботами, надлишок пролактину діє безпосередньо на нейрони GnRH [3]; проте останні експресують мало або зовсім не містять рецепторів пролактину [4]. Отже, здається, існує проміжний шлях, що залучає інші нервові системи.

Кісспептини та їх рецептори: нові основні гравці в гонадотропній осі

Згідно з класичним уявленням, яке панувало до 2003 року, гонадотропна вісь складається з нейронів гіпоталамусу, які пульсуюче виділяють GnRH; вони стимулюють гонадотропні клітини гіпофіза, секреція яких гонадотропінами ЛГ (лютеїнізуючий гормон) і ФСГ (фолікулостимулюючий гормон) індукується. Ці гонадотропіни стимулюють вироблення статевих стероїдів яєчниками: естрадіолу та прогестерону у жінок. Ці три рівні гонадотропної осі пов'язані складною регуляцією, що включає подвійний зворотний зв'язок, позитивний і негативний.

Кісспептини, відсутність ланки гонадотропної недостатності при гіперпролактинемії

Наше нещодавно опубліковане дослідження підтвердило цю гіпотезу [1]. Ми розробили гіперпролактинемічну модель миші, використовуючи мікронасоси, які постійно подають пролактин протягом чотирьох тижнів. Ці миші швидко розвивають зміни циклічності з нерегулярними або навіть неіснуючими циклами, відтворюючи таким чином патологію людини. Ановуляція була підтверджена гістологічним аналізом яєчників, який виявив відсутність жовтих тіл, звичайних ознак овуляції. Для підтвердження гіпотези про причетність кісспептину цим гіперпролактинемічним мишам вводили регулярні інтраперитонеальні ін’єкції кісспептину або плацебо. Дуже цікаво, що у мишей, які отримували кісспептин, спостерігали відновлення регулярних циклів; це супроводжувалося наявністю нормальної кількості жовтих тіл в яєчниках. На відміну від цього, у мишей, які отримували плацебо, не спостерігалося покращення. Таким чином, кіспептин відновив нормальну циклічність та овуляцію у гіперпролактинемічних мишей.

Аналіз експресії гіпоталамо-гіпофізарних пептидів дозволив оцінити задіяні молекулярні механізми. Рівні гормонів гіпофіза FSH і LH знижувались у тварин з гіперпролактинемією, тоді як експресія генів не змінювалась gnrh. Ці результати підтверджують зміну секреції або пульсаційності GnRH, що призводить до зменшення продукції LH і FSH. Аналіз експресії кісспептину в гіпоталамусі цих мишей, а також імуногістохімічний аналіз цього пептиду в ядрах гіпоталамусу виявляють його помітне зниження у мишей з гіперпролактинемією порівняно з контрольними тваринами.

Отже, надлишок пролактину викликає у мишей, як і у людини, зміни секреції GnRH. Ці дані були підтверджені дослідженнями в пробірці. Дійсно, експлантати гіпоталамусу мишей, культивованих у присутності надлишку пролактину, секретували мало GnRH. Однак нормальна секреція була відновлена, коли ці експлантати були вторинно культивовані в середовищі, що містить як пролактин, так і кісспептин. Ці результати підтверджують, що гіперпролактинемія індукує дисфункцію секреції GnRH і що це відновлюється за допомогою кісспептину (Фігура 1).

Механізми гіпогонадизму, індукованого гіперпролактинемією. Підвищений рівень пролактину (помаранчевий) знижує експресію кісспептину в нейронах кісспептину (жовтий) через рецептори пролактину (R). Це спричиняє зменшення вивільнення GnRH (червоного), що призводить до втрати сигналу GnRH, необхідного для овуляції. Потім гормони гіпофіза ФСГ і ЛГ (синій) слабо секретуються. Пролактин також може мати прямий вплив на нейрони GnRH та/або гонадотропні клітини або інші пов'язані нейрони GnRH.

Дослідження, опубліковане під час завершення цієї роботи, підтверджує цю гіпотезу [8]. Це показує, що у гризунів небагато нейронів GnRH експресують мРНК рецепторів пролактину, тоді як більшість нейронів, що експресують транскрипти, що кодують кісспептин, співвиражають ті, що кодують рецептор пролактину. Тому ці результати висловлюються на користь непрямої дії пролактину на нейрони GnRH, через нейспени кисспептину.

Outlook

Таким чином, це дослідження, проведене на гризунах, дозволило розшифрувати механізми, що викликають гонадотропний дефіцит у разі гіперпролактинемії. З метою підтвердження цієї гіпотези у жінок проводиться дослідження у пацієнтів з гіперпролактинемією, стійкою до медикаментозного лікування, та які отримують ін’єкції кісспептину. У разі підтвердження цих даних введення кісспептину може стати частиною терапевтичного арсеналу, доступного жінкам із гіперпролактинемією, стійкою до медичного лікування. Цей підхід, по суті, був би орієнтований на лікування безпліддя.

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Список літератури

  1. Sonigo C, Bouilly J, Carré N, et al. Індукована гіперпролактинемією ациклічність яєчників зменшується при введенні кісспептину. J Clin Invest 2012; 122: 3791–3795. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Bouchard P, Lagoguey M, Brailly S, Schaison G. Введення пульсуючого гормону, що вивільняє гонадотропін, відновлює пульсивність лютеїнізуючого гормону та нормальний рівень тестостерону у чоловіків з гіперпролактинемією. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 258-262. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Milenković L, D’Angelo G, Kelly PA, Weiner RI. Інгібування вивільнення гонадотропіну, що вивільняє гормон, пролактином з клітинних ліній нейронів GT1 через рецептори пролактину. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 1244–1247. [CrossRef] [Google Scholar]
  4. Grattan DR, Jasoni CL, Liu X, et al. Регуляція пролактину нейронами, що вивільняють гонадотропін, для придушення секреції лютеїнізуючого гормону у мишей. Ендокринологія 2007; 148: 4344–4351. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. de Roux N, Genin E, Carel J-C та ін. Гіпогонадотропний гіпогонадизм через втрату функції пептидного рецептора, отриманого KiSS1, GPR54. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 10972–10976. [CrossRef] [Google Scholar]
  6. Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE та ін. Ген GPR54 як регулятор статевого дозрівання. N Engl J Med 2003; 349: 1614–1627. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Роа Дж., Наварро В.М., Тена-Семпере М.Кіспептіни в репродуктивній біології: знання консенсусу та останні події. Biol Reprod 2011; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21677307▪Google Scholar]
  8. Kokay IC, Petersen SL, Grattan DR. Ідентифікація нейронів, чутливих до пролактину, ГАМК та кісспептину в регіонах гіпоталамуса щурів, що беруть участь у контролі фертильності. Ендокринологія 2011; 152: 526–535. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Механізми гіпогонадизму, індукованого гіперпролактинемією. Підвищений рівень пролактину (помаранчевий) знижує експресію кісспептину в нейронах кісспептину (жовтий) через рецептори пролактину (R). Це спричиняє зменшення вивільнення GnRH (червоного), що призводить до втрати сигналу GnRH, необхідного для овуляції. Потім гормони гіпофіза ФСГ і ЛГ (синій) слабо секретуються. Пролактин також може мати прямий вплив на нейрони GnRH та/або гонадотропні клітини або інші пов'язані нейрони GnRH.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.