GLP-1; Основи нового принципу терапії діабету Фонд ожиріння Німеччина

Останні 10 статей

пошук

архів

наслідки

Категорії

Наші партнери

GLP-1 - Основи нового принципу терапії діабету

У патогенезі діабету 2 типу важливі два аспекти інсулінорезистентності та порушення секреції інсуліну. Крім того, цукровий діабет 2 типу зазвичай вбудований в метаболічний синдром і, отже, пов'язаний з іншими клінічно важливими факторами ризику, такими як високий кров'яний тиск, порушення ліпідного обміну і, зокрема, з вісцеральним ожирінням.

Діабет 2 типу прогресує. На патофізіологічному рівні це особливо видно із зменшення секреції інсуліну, оскільки ефективність бета-клітин постійно знижується. У діабетиків 2 типу швидка короткочасна реакція інсуліну на бета-клітини підшлункової залози порушується на початку розвитку захворювання. Постпрандіальна гіперглікемія у осіб, які не страждають на діабет, є результатом порушеної ранньої фази секреції інсуліну. Дослідження показали, що він сприяє атерогенезу, а отже, серцево-судинній захворюваності та смертності.

Гіперглікемія - найвизначніша характеристика діабету 2 типу; однак, це відбувається відносно пізно в процесі захворювання. На момент постановки діагнозу, як правило, вже знищено від 40 до 50 відсотків бета-клітин. Крім того, непоправні пошкодження серця та судин, як правило, вже сталися.

Міметики інкретину, речовини, що імітують фізіологічні ефекти інкретину гормону GLP-1 (глюкагоноподібний пептид 1), пропонують новий терапевтичний підхід у лікуванні діабету.

Як і глюкозозалежний інсулінотропний пептид (GIP), GLP-1 належить до групи гормонів інкретину. Пептид GLP-1 продукується в L-клітинах, які знаходяться в слизовій оболонці тонкої та товстої кишок, особливо в клубовій кишці та дистальній частині товстої кишки. GIP секретується К-клітинами у верхній частині тонкої кишки. Секрецію індукують внутрішньосвітлові поживні речовини, особливо глюкоза, а також жири та амінокислоти.

GLP-1 також може виділятися через непрямий стимул, тобто через гормони у верхній частині тонкої кишки або через ентеральну нервову систему.

Реакцією на секрецію гормонів у кров є збільшення секреції інсуліну. Близько 60 відсотків реакції інсуліну після їжі базується на дії двох пептидних гормонів. Однак при низькій або евглікемічній концентрації глюкози не спостерігається або лише слабка секреція інсуліну, а нижче концентрації глюкози приблизно 65 мг/дл GLP-1, ймовірно, не впливає на секрецію інсуліну.

Іншим ефектом є інгібування вивільнення глюкагону, яке, залежно від відповідної концентрації глюкози в плазмі, взагалі не застосовується (з низьким рівнем глюкози), або може становити до 50 відсотків при високому рівні глюкози.

Нарешті, гормони інкретину виявляють ще один важливий ефект. Це впливає на регуляцію апетиту та ситості, а також на спорожнення шлунка. В експерименті можна було показати, що як внутрішньоцеребровентрикулярне, так і системне введення GLP-1 призводило до контролю апетиту та посилення почуття ситості та ситості, а також сповільнювало спорожнення шлунку до зупинки при екстремальних концентраціях GLP-1.

Дослідження на тваринах показують, що гормон інкретину GLP-1 позитивно впливає на реплікацію та регенерацію бета-клітин підшлункової залози та може запобігти їх апоптозу.

Перераховані фізіологічні ефекти GLP-1 доводять терапевтичну ефективність цього гормону для усунення типових симптомів у діабетиків. Давно відомо, що ефект інкретину зменшується у діабетиків 2 типу. GIP навряд чи спричиняє вивільнення інсуліну, а плазмові концентрації GLP-1 нижчі. Порушується секреція інсуліну і часто збільшується вивільнення глюкагону. У пацієнтів підвищений апетит і прискорене спорожнення шлунка. Острівна або бета-клітинна маса значно знижується на ранній стадії.

Терапевтичне використання природного GLP-1 неможливе у повсякденному житті. Причиною є надзвичайно короткий період напіввиведення, оскільки він ділиться на неефективні метаболіти дипептидилпептидазою-4 (DPP-4) протягом декількох хвилин. DDP-4 - це всюдисуща екзопротеаза, що міститься в ендотелії різних органів та в активованих Т-лімфоцитах (CD26). DDP-4 зв'язується з багатьма (полі) пептидами, але має найвищу спорідненість до GLP-1.

Таким чином, аналоги GLP-1, що імітують ефекти природного GLP-1 і не швидко розкладаються дипептидилпептидазою-4, є новим варіантом лікування діабетиків типу 2. Шанс допоміг у пошуку відповідної речовини. Речовина, відома як екзендін-4, яка зв'язується з людськими рецепторами GLP-1 у підшлунковій залозі та інших органах і тим самим викликає ефект, ідентичний ефекту GLP-1, була виявлена в слині так званого монстра Гіла, американської ракоподібної ящірки. Однак цей пептид довжиною 39 амінокислот був стійким до DPP-4 і, отже, давав йому необхідну стабільність. Подальший розвиток цього поліпептиду призвів до терапевтично ефективних препаратів Ексенатид та Ліраглутид.

Іншим способом терапевтичного використання GLP-1 та продовження тривалості дії є пригнічення активності ферменту DPP-4.

Такі інгібітори DPP-4 затримують швидкість розщеплення ендогенного, фізіологічного GLP-1 і тим самим продовжують тривалість його дії. Таким чином відбувається глюкозозалежне зниження рівня цукру в крові, аналогічно ефекту природного GLP-1.

Хоча перевага аналога GLP-1 полягає в тому, що у пацієнта спостерігається значне і, часто бажане, зниження ваги, недоліком є щоденне с.к. ін'єкція.

З іншого боку, інгібітори DDP-4 вводять перорально один або два рази на день, що безпечно сприяє дотриманню пацієнтом відповідності. Однак у порівнянні з аналогами GLP-1 під час терапії втрати ваги не спостерігалося.

Існує велика кількість препаратів з інгібуючими ефектами DPP-4, які вже були затверджені або мають бути затверджені та які суттєво відрізняються за своєю хімічною структурою. Спільне між ними - це досить маленькі молекули з досить хорошою біодоступністю.