ГЛУТАМАТЕРГІЧНА ПЕРЕДАЧА - PDF Завантажити безкоштовно

ГЛУТАМАТЕРГІЧНА ПЕРЕДАЧА Ciubotaru Andreea-Elena, психіатр-резидент

Безкоштовно завантажити

ЗМІСТ 1) Загальне 2) Синтез глутамату 3) Глутаматергічні рецептори 4) Залучення глутамату до настання шизофренії 5) Залучення глутамату до депресії 6) Висновки Бібліографія

1) Загальне. Перше припущення про те, що глутамат може функціонувати як передавач, надійшло від Т. Хайоші в 1952 році, мотивоване тим, що ін’єкції глутамату в шлуночки мозку собак можуть спричинити судоми [5]. Глутамат або глутамінова кислота є основним збудливим нейромедіатором в ЦНС і називається загальним перемикачем мозку. [1] Представляє понад 90% синаптичних зв’язків у мозку людини. Глутамат відіграє центральну роль у патофізіології шизофренії, а також при інших психічних захворюваннях, включаючи депресію. Роль у синаптичній пластичності, що бере участь у когнітивних функціях (навчання, запам'ятовування).

2) ГЛУТАМАТНИЙ СИНТЕЗ Глутамат синтезується в мітохондріях пресинаптичного нейрона з глутаміну під дією ферменту глутамінази в межах циклу глутамат-глутамін. У хімічних синапсах глутамат зберігається у везикулах. Нервові імпульси ініціюють вивільнення глутамату з пресинаптичного нейрона, а постсинаптичні нейрони активують рецептори глутамату, такі як рецептори NMDA. Транспортери глутамату знаходяться в мембранах нейронів та гліальних клітинах. Після зворотного захоплення в гліальну клітину глутамат під дією ферменту глутамінази перетворюється на глутамін. [1] Сам глутамат служить метаболічним попередником нейромедіатора ГАМК під дією ферменту глутаматдекарбоксилази. [2]

Рис. 1. Синтез глутамату (http://what-whenhow.com/neuroscience/neurotransmitters-the-neuron-part-3/, 2012)

3) Глутаматергічні рецептори Визначено 4 групи глутаматергічних рецепторів: 1) Іонотропи: NMDA (N-метил-D-аспартат) Каїнат АМРА (аміно-3-гідрокси-5-метилзоксазол-4-пропіонова кислота) 2) Метабототропи: мглур ( L-AP4, ACPD, L-QA) Патології, пов’язані з дефіцитом глутаматергічних рецепторів: депресія, аутизм, розсіяний склероз, хвороба Паркінсона (шляхом надмірної активації рецепторів NMDA), шизофренія (через гіпофункцію рецепторів NMDA). [3; 4]

Рис.2. Глютаматергічні рецептори (https://www.researchgate.net/figure/classification-of-the-glutamatereceptor-glur-subtypes-and-subunits-by-functionaland_fig2_11096280, 2017)

ЗНАЧЕННЯ РЕЦЕПТОРА NMDA Рецептор NMDA є найскладнішим глутаматергічним рецептором, і його гіпер/гіпофункція призводить до психічних захворювань. Це ліганд-залежний рецептор, активація якого залежить від рівня глутамату та гліцину. Рецептор NMDA контролює іонний канал. Однак цей іонний канал єдиний, який дозволяє проводити як кальцій, так і натрій і калій. Під час активації приплив кальцію та натрію відбувається одночасно з відтоком калію. Це також залежить від напруги. Позаклітинні іони Mg можуть зв'язуватися з певними ділянками рецептора, блокуючи тим самим проходження інших катіонів через відкритий іонний канал. Таким чином, він блокує приплив Са і призводить до дезактивації рецептора. Деполяризація мембрани протидіє гальмівному ефекту Mg. Дія глутамату на рецептори NMDA залежить від присутності співпередавача, яким може бути гліцин або d-серин. Гліцин можна взяти з амінокислот у раціоні і транспортувати до гліальної клітини через транспортер, який називається GlyT1. Виробництво гліцину може відбуватися в невеликих кількостях у нейронах та клітинах глії. [1]

Шляхи передачі: -кортико-корковий; -між таламусом і корою головного мозку -екстрапірамідний шлях (між корою головного мозку і смугастим); -інші шляхи: між корою, чорною речовиною, субталамічним ядром і кулькою палідуса. Рис.3 - http://www.usdbiology.com/cliff/courses/behavioral%20neuroscience/ Передавачі/передавач-фігури/передавачі.html

4) Важливість глутамату в шизофренії Одним із перших спостережень щодо участі глутамату в шизофренії було індукування симптомів, подібних до шизофренії, антагоністами рецепторів NMDA, таким чином пропонуючи як етіологічний механізм гіпофункцію глутаматергічного шляху. [6] Гіпофункція рецептора NMDA відбувається в мезолімбічній системі та в ядрі, що накопичується. Дисфункція рецепторів NMDA зумовлена ​​аномаліями розвитку гліцеричних синапсів NMDA під час нейророзвитку. В основному беруть участь мезолімбічний та мезокортикальний шляхи. Аномально низький рівень глутамату при аутопсії мозку хворих на шизофренію.

АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРІВ NMDA Гостре введення кетаміну здоровим пацієнтам викликало помірні психотичні симптоми, тоді як хронічне введення викликало гіпофронтабельність із дійсним типом шизофренії. Амфетамін, вивільняючи дофамін, також викликає такі психотичні симптоми, як марення та галюцинації. Фенциклідин (PCP), антагоніст рецептора NMDA, також імітує симптоми шизофренії. [7]

Антипсихотичні засоби для рецепторів NMDA: POMAGLUMETAD (LY 404 039) Амінокислота, яка діє як селективний агоніст для метаботропних рецепторів глутамату. Він має антипсихотичний та анксіолітичний потенціал. Механізм дії: - Модулює глутаматергічну активність за рахунок зменшення вивільнення глутамату на пресинаптичному рівні в областях мозку: лобовій та лімбічній. Лабораторні експерименти показали терапевтичні ефекти. У 2007 році клінічне дослідження показало, що Ly-404,039, що вводиться двічі на день протягом 4 тижнів, покращує симптоми шизофренії. [8]

БІТОПЕРТИН Інгібітор зворотного захоплення гліцину на синаптичному рівні. Досліджується як доповнення до антипсихотиків для лікування стійких та недостатньо контрольованих негативних симптомів терапевтично контрольованої шизофренії. Механізм дії: - Підвищує рівень гліцину, пригнічуючи його зворотне захоплення на синаптичному рівні (* гліцин є спільним агоністом разом з глутаматом на рецепторах NMDA) [9].

5) ЗАЛУЧЕННЯ ГЛУТАМАТУ В ДЕПРЕСІЇ Підтримується кореляцією зі стресом => збільшує ступінь глутаматергічної нейротоксичності, а антагоністи рецепторів NMDA можуть зменшити втрати нейронів гіпокампа, спричинені нейротоксичним ефектом стресу. У пацієнтів з депресією підвищений рівень глутамату в корі. Амантадин - неселективний антагоніст NMDA завдяки антидепресантоподібним ефектам посилює ефекти типових антидепресантів.

Висновки: Глутамат - головний збудливий нейромедіатор у ЦНС, який відіграє центральну роль у патофізіології шизофренії. депресія, підвищує ступінь глутаматергічної нейротоксичності