Гормональне лікування метастатичного раку передміхурової залози

Ми вирішили підходити до гормонального лікування пацієнта з метастатичним раком простати з дуже практичного боку. Конкретний випадок, коли пацієнти мають рецидив після місцевого лікування з лікувальною метою, тут розглядати не будуть. Ми представимо дані з літератури, які дозволяють нам відповісти на всі або на частину таких питань:

- Коли починати гормональну терапію ?

- Яке місце повної андрогенної блокади (BAC) ?

- Яке місце займає монотерапія нестероїдними антиандрогенними (NSA)? ?

- Яке місце інтермітуючої гормональної терапії ?

- Яка роль антагоністів LHRH ?

КОЛИ ПОЧАТИ ГОРМОНАЛЬНЕ ЛІКУВАННЯ У МЕТАСТИЧНОГО ПАЦІЄНТА ?

Необхідно виділити дві групи пацієнтів: пацієнтів із симптоматичними метастазами та інших. Насправді ця друга група по суті об'єднує пацієнтів з безсимптомними метастазами, виявленими рентгенологічно (переважно в кістках), та пацієнтів, оперованих з лімфовузловою інвазією (N1). Ці різні субпопуляції часто змішуються в дослідженнях, і для уточнення нашого викладу ми, таким чином, згрупували їх під терміном "субклінічні метастази".

Пацієнти із симптоматичними метастазами

Цим пацієнтам, звичайно, необхідне гормональне лікування. Рівень відповіді становить близько 70-80%. Зараз ми знаємо перебіг хвороби, що перебуває на лікуванні. Ми, зокрема, знаємо, що терапевтична втеча відбувається в середньому через 18 - 24 місяці після початку лікування. Найчастіше це супроводжується смертю пацієнта в наступному році [53].

Пацієнти з субклінічними метастазами

Окрім проблеми вартості, потрібно відповісти на два запитання: чи змушуємо пацієнта ризикувати, лікуючи його, і на яку користь? ?

Еволюція несимптомних метастатичних пацієнтів

Пацієнти з безсимптомними рентгенологічними метастазами прогресують у 80% випадків протягом одного року після встановлення діагнозу [13]. Через 3 роки рівень їх виживання становить 30% [13].

Для лімфовузлових метастазів, виявлених після радикальної простатектомії, природний перебіг є більш сприятливим. Таким чином, у всіх пацієнтів разом 5-річна виживаність становить від 80 до 90%, а ризик розвитку симптомів - лише 30% [12, 53]. Найважливішим прогностичним фактором у цих пацієнтів є оцінка пухлини Глісона. Таким чином, швидкість симптоматичного прогресування зростає до 82% через 5 років у пацієнтів з пухлиною з оцінкою Глісона від 8 до 10 [54].

Чи шкідлива андрогенна депривація для пацієнтів? ?

Суперечка з цього приводу бере початок із перших (і єдиних) досліджень проти плацебо VACURG на початку 1970-х рр. Перше дослідження [10], яке порівнювало лікування з естрогеном та кастрацію проти плацебо, не показало жодної суттєвої різниці у виживаності. між групою, яка отримувала гормональну терапію, та контрольною групою. Ця відсутність ефекту частково зумовлена ​​дозою використовуваного естрогену (5 мг), відповідальним за значні тромбоемболічні ефекти.

Одне це пояснення не могло пояснити відсутність різниці між плацебо та орхіектомією. Ось чому іноді підвищується можливість прямої шкідливості андрогенної депривації. Таким чином, кастрація може спричинити своєрідний "тиск відбору" на найбільш агресивні пухлинні клітини, коли вони залишаються на місці протягом тривалого періоду [48]. Таким чином було показано, що гормональне лікування супроводжується появою у більшій кількості нейро-ендокринних клітин порівняно з простим моніторингом [58]. Справжнє клінічне значення цих фундаментальних спостережень ще належить оцінити.

Окрім його дії на розвиток пухлини, ефекти андрогенної депривації як такі були широко вивчені і зараз добре відомі:

- Порушення лібідо та зниження статевої активності (в середньому 80% імпотенційних пацієнтів через 24 місяці лікування [51]).

- Депресивний синдром, інтелектуальне уповільнення

- Припливи (від 50 до 75% пацієнтів з простою кастрацією [39])

- Гінекомастія (досить рідкісна, однак за відсутності лікування ААНС)

- Анемія (не дуже важлива при простій кастрації [57])

- Остеопороз (тим більш важливий, якщо лікування розпочинається протягом тривалого періоду, з ризиком патологічних переломів, який помножиться на 13 через 7 років лікування [16, 17])

- Зниження м’язової сили, надмірна вага

- Зниження рівня холестерину ЛПВЩ [56]

Ці побічні ефекти, крім падіння лібідо та психологічних ефектів, усуваються поступово і не є очевидними лише через кілька років лікування. Підсумовуючи:

«Проста» андрогенна депривація має мало негативних наслідків у перші роки лікування, крім сексуальних розладів та психологічних наслідків.

Чи забезпечує негайна андрогенна депривація краще виживання пацієнта? ?

Аналіз опублікованих досліджень залишає сумніви щодо результатів ранньої гормональної терапії.

Результати першого дослідження VACURG вже обговорювались вище.

У дослідженні VACURG II були залучені 1508 пацієнтів із стадіями T3-T4, N0 або 1, M0 або 1 та порівняно ефективність різних доз естрогену порівняно з плацебо. Це підтвердило важливість побічних ефектів естрогену в дозі 5 мг і, мабуть, показало кращу ефективність лікування естрогеном (у дозі 1 мг) порівняно з контрольною групою. Однак ці результати були поставлені під сумнів, оскільки деякі пацієнти, які отримували плацебо, насправді ніколи не мали б ефективної гормональної терапії [61].

У дослідженні Ради з медичних досліджень взяли участь 938 пацієнтів з Т3-Т4, N0 або 1, М0 або 1 та оцінили значення негайного або відстроченого гормонального лікування. Вона підтвердила, що негайне гормональне лікування затримує появу симптомів, пов'язаних з метастазами [1]. Однак ми не можемо зберегти ефект негайного лікування на виживання пацієнта, як спочатку було оголошено. У цьому дослідженні насправді, як і у дослідженні VACURG II, велика частка (54%) пацієнтів, які померли від метастазів у групі “відкладеної гормональної терапії”, насправді ніколи не отримувала гормональної терапії.

Наскільки нам відомо, було проведено лише одне рандомізоване дослідження щодо раннього або відстроченого лікування пацієнтів з N1 [45]. Проспективний аналіз зосередився на 98 пацієнтах, які спочатку лікувались радикальною простатектомією, і продемонстрував значну різницю у виживаності майже 20% між групою, яка отримувала лікування на ранніх та пізніших етапах. Ми також відзначимо ще два цікаві моменти: той факт, що початкова відповідь на гормональне лікування у групі, що відстрочила, становила лише 50% (цифра набагато нижча, ніж зазвичай повідомляється), а також середній час до початку лікування. гормональна терапія. Отже, може бути зацікавленість у популяції пацієнтів, які перенесли радикальну простатектомію та N1, до негайного введення гормонального лікування. Однак кілька пунктів цього дослідження є дуже відкритими для критики [46, 61]:

- Вибірка досліджуваних пацієнтів дуже мала, і з тих пір жодне дослідження не знайшло порівняльних даних.

- Була явна неоднорідність пухлин у двох групах, причому група «відкладеного лікування» мала значно вищу частку уражень за шкалою Глісона 8-10.

- Ці дані можуть пояснити низький рівень відповіді на гормональне лікування під час відкладеного лікування (50% замість 70-80%, про яке зазвичай повідомляють) та 7-річну виживаність, яка є дуже чітко нижчою, ніж зазвичай повідомляється в літературі. Підсумовуючи:

Єдиним незаперечним ефектом гормональної терапії у хворих на метастатичні захворювання є збільшення безсимптомної виживаності.

Для пацієнтів з рентгенологічно виявленими метастазами та для пацієнтів N1 з пухлиною з оцінкою Глісона, що перевищує або дорівнює 8, високий рівень симптоматичних прогресій є аргументом для ранньої гормональної терапії.

Для пацієнтів N1, пухлина яких добре або помірно диференційована, значення ранньої гормональної терапії формально не встановлено і залишається варіантом.

ЩО МІСЦЕ ПОВНЕ АНДРОГЕННЕ БЛОКУВАННЯ (BAC) ?

Концепція BAC базується на демонстрації [40], що клітини простати зможуть адаптуватися до середовища, бідного андрогенами. Тоді залишкової андрогенної секреції надниркових залоз було б достатньо, щоб забезпечити продовження неопластичної еволюції. Незважаючи на початковий ентузіазм, швидко стало зрозуміло, що різниця в результатах лікування пацієнтів між BAC та монотерапією в кращому випадку незначна. Це частково пояснює безліч суперечливих результатів, опублікованих за останні роки.

Чи ефективний BAC з точки зору виживання ?

Ймовірно, відсутність терапевтичної альтернативи гормонотерапії пояснює велику кількість терапевтичних випробувань, що оцінюють різні комбінації препаратів у порівнянні з контрольною групою за "стандартною" кастрацією (орхіектомія або аналоги). З усіх опублікованих на сьогоднішній день досліджень лише три повідомили про статистично значуще поліпшення виживання хворих на BAC [14, 22, 24].

Наступними двома дослідженнями були дослідження Міжнародної дослідницької групи з нілутаміду (INSG) та EORTC (протокол 30853), розпочаті у 1986 р. [22, 24]. Перший порівнював схему орхіектомії та плацебо проти орхіектомії та нілутаміду, інша орхіектомія окремо проти гозереліну та флутаміду. У цих останніх двох дослідженнях недоброзичливці BAC наголошували на тому, що пацієнтам не пропонували терапевтичної схеми у разі гормональної втечі. Так, у дослідженні EORTC 30853 лише 19% пацієнтів змогли скористатися гормональною терапією другої лінії з використанням антиандрогену [22]. Навіть якщо антиандрогени не довели свою корисність як протигормональне лікування другого ряду [18], було б цікаво отримати ці результати, щоб побачити, чи не збігається в кінцевому підсумку розвиток пацієнтів при монотерапії руками. хворих на BAC.

Інші серії в літературі не продемонстрували переваги BAC з точки зору виживання, хоча вони дають йому загалом швидший ефект на регресію симптомів, пов’язаних з раком передміхурової залози, порівняно з монотерапією [41, 50].

Чотири дослідження [20, 23, 34, 63] повідомили про кращі канцерологічні результати монотерапії, проте жодного разу не показали жодної статистично значущої різниці.

Через невизначеність результатів клінічних випробувань було проведено кілька мета-аналізів. Тут знову ж таки результати були суперечливими, але лише коливалися між двома відповідями: BAC марний або ефективний (жоден аналіз не виявив шкідливого впливу BAC). Один з найбільш суперечливих аналізів був опублікований у 1995 р. У The Lancet [2] і дійшов висновку, що BAC, мабуть, марний. Перед лавиною реакцій та докорів Група дослідників раку передміхурової залози [3] оновила в 2000 році дані свого попереднього дослідження, беручи до уваги лише тести з достатнім подальшим спостереженням та тривалість BAC принаймні. дорівнює одному року. Таким чином було проаналізовано 27 протоколів, в яких брали участь 8 275 пацієнтів.

У всіх розглянутих дослідженнях вигода від загальної виживаності через 5 років оцінювалася у 2% з довірчим інтервалом від 0 до 4. Аналіз підгрупи BAC з неантиандрогенними стероїдами виявив різницю у 3% у на користь BAC з довірчим інтервалом від 0,4 до 5,4%. На відміну від цього, аналіз підгрупи випробувань із застосуванням ципротерону ацетату для BAC виявив різницю у виживаності на користь монотерапії приблизно 3% з довірчим інтервалом від 0 до 6%. Незалежно від його інтенсивності, вплив на загальне виживання відчувається лише через два роки розвитку, і суттєва різниця виявляється лише через 5 років. Аналіз підгруп пацієнтів не дав можливості вказати, що пацієнти без виявлених метастазів на початку лікування були б кращими кандидатами на BAC, на відміну від повідомлень [14]. Однак ці дані слід розглядати в перспективі через відносно низьку частку пацієнтів цього типу в цьому аналізі (14% усіх пацієнтів).

Інший мета-аналіз [49] вивчав інтерес BAC до прогресування метастатичної хвороби та продемонстрував невелику користь на користь BAC протягом першого року еволюції, який потім зник. На думку авторів, цю користь можна пояснити частково більшою швидкістю дії BAC на метастатичні симптоми.

Які конкретні побічні ефекти BAC ?

BAC супроводжується посиленням ефектів, характерних для андрогенної депривації, про яку вже згадувалося. Зокрема, ми відзначаємо той факт, що анемія, рідко симптоматична під час „простої” кастрації, може стати клінічно значущою в цьому випадку зі зниженням рівня гемоглобіну понад 25% [57].

До цих ефектів слід додати ті, що характерні для використовуваного антиандрогену:

- Гінекомастія: зазначається, що їх рівень ВАС трохи нижчий, ніж показник при застосуванні антиандрогенів як монотерапії [14] (антиандрогени: 50-70%; естрогени: 50-80%; орхіектомія або аналоги: 4-13%).

- Тромбоемболічні та/або серцево-судинні ускладнення: вони є долею ципротерону ацетату і можуть пояснити гірші результати використання протоколів BAC [3].

- Розлади травлення: стосується протоколів з нестероїдними антиандрогенами та, особливо, флутамідом [6], що супроводжується частотою нудоти та діареї в середньому від 5 до 30%. Цей показник дещо нижчий для нілутаміду [37] (10%) та бікалутаміду [6] (3-5%).

- Печінкова токсичність: Це переважно впливає на пацієнтів із порушенням функції печінки перед введенням молекули. Як правило, воно є регресивним після припинення лікування, що виправдовує щомісячний контроль функції печінки в перші місяці. Частота печінкових ускладнень становить 4-6% для флутаміду, 0,5% для бікалутаміду, 8% для нілутаміду, 4-6% для ципротерону ацетату [6]. Слід зазначити, що зафіксовано летальні зміни гепатопатії при застосуванні флутаміду та ципротерону ацетату [28, 29]. Нарешті, нілутамід може мати протизловлювальний ефект при прийомі алкоголю [37].

- Порушення зору: вони повідомляються лише з нілутамідом і являють собою або порушення акомодації до темряви, або дисхроматопсію. Вони трапляються в 27-50% [31, 37] випадків.

- Порушення дихання: повідомлялося про 1-4% інтерстиціального фіброзу легенів, регресивного при припиненні лікування [47], при застосуванні нілутаміду [31, 37] Також повідомлялося про кілька випадків після застосування високих доз бікалутаміду [44, 62 ]. Підсумовуючи:

BAC забезпечує загальну перевагу виживання приблизно від 2 до 3%. Використання в цьому контексті AANS представляється кращим, ніж використання ципротерону ацетату. BAC також забезпечує перевагу щодо виживання без прогресування протягом першого року лікування. Ці позитивні ефекти слід зважати на додану захворюваність НПЗЗ.

Якими є додаткові витрати, понесені BAC ?

Фінансові витрати BAC змінюються залежно від того, чи використовується комбінація орхіектомії та антиандрогену, або аналог та антиандроген.

Сьогодні чітко продемонстровано, що для пацієнтів, які пережили більше 6 місяців після введення гормонального лікування, хірургічна кастрація набагато дешевше лікування, ніж кастрація за допомогою аналогів [5, 32, 43].

Що стосується додавання антиандрогенів, то у Франції додаткові витрати на пацієнта та на рік становлять від 1536 до 1680 євро залежно від молекул. Ця вартість враховує лише ціну препарату, а не біологічний моніторинг, рекомендований для певних продуктів.

Прихильники BAC заперечать проти цього "бухгалтерського" аналізу той факт, що переваги BAC можуть частково компенсувати додаткові витрати (наприклад, збільшуючи термін служби без прогресування). Тому дослідження співвідношення витрат/ефективності BAC порівняно з монотерапією є цікавим [25]. Наскільки нам відомо, жодного дослідження такого типу в Європі не проводилось, тоді як у США вже було таке [32, 43]. У цих різних дослідженнях BAC є терапевтичною альтернативою, яка завжди має найгірше співвідношення витрат/ефективності порівняно з монотерапією.

ЯКЕ МІСЦЕ МОНОТЕРАПІЇ З НЕСТЕРОЇДНИМИ АНТИ-АНДРОГЕНАМИ (ААНС) ?

Аргумент на користь монотерапії нестероїдними антиандрогенами базується на тому, що тестостеронемія зберігається або навіть парадоксально збільшується при таких видах лікування. Тому можна очікувати зменшення деяких побічних ефектів гормональної терапії. Але чи це робиться за рахунок ефективності лікування ?

Наскільки ефективна монотерапія AANS при лікуванні метастатичного раку простати ?

Три дослідження аналізували ефективність флутаміду як монотерапії [7, 11, 42]. Двоє з них [7, 42] дійшли висновку, що це лікування було однаково ефективним порівняно з кастрацією (орхіектомія або естроген), з кращою переносимістю. Чанг [11], з іншого боку, виявив істотно знижену виживаність у групі, яка отримувала монотерапію флутамідом (медіана загальної виживаності при застосуванні флутаміду: 28,5 місяців; середня загальна виживаність при естрогені: 43,2 місяця; р

---