Харчування-ожиріння. Римонабант та серцево-судинні фактори ризику
резюме
Серцево-судинна смертність залишається переважною серед інших причин смерті. Цей високий рівень смертності безпосередньо пов'язаний із збільшенням серцево-судинних ризиків: ожирінням, високим кров'яним тиском, діабетом та гіперхолестеринемією.
Посилене управління цими факторами ризику та нові методи лікування покращили серцево-судинну смертність загалом.
Однак стійкість до інсулінорезистентності, гіпоадіпонектинемія та запальні фактори, пов'язані з атеросклерозом, створюють нові проблеми. У ході кількох досліджень римонабант, блокатор рецепторів CB1, продемонстрував свій багаторазовий вплив на резистентність до інсуліну, гіпоадіпонектинемію та кілька факторів серцево-судинного ризику. На жаль, римонабант щойно вилучений з ринку, і його вплив на тривалу серцево-судинну смертність не можна було продемонструвати.
Серцево-судинна смертність все ще зменшується!
За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я у 2003 р. У світі щорічно спостерігається 16,7 млн. Смертей від серцево-судинних захворювань. 1 У США він є основною причиною смерті навіть до раку, респіраторних захворювань та нещасних випадків. 2
Систематичні оцінки серцево-судинного ризику (рівняння Фремінґема та PROCAM) 3, а також дослідження оцінки та профілактики серцево-судинного ризику, такі як INTERHEART 4, демонструють сильну залежність між смертністю та кількістю факторів серцево-судинного ризику. Дійсно, множинність факторів серцево-судинного ризику часто асоціюється із ступенем тяжкості серцево-судинного ризику та смертності. 5
Однак результати останніх років свідчать про покращення рівня смертності через серцево-судинні захворювання. 2 Це зменшення, можливо, спричинене посиленим управлінням серцево-судинними факторами ризику, до яких все ще додаються нові лікарські засоби. Наприклад, у Сполучених Штатах між 1993 і 2003 роками смертність від серцево-судинних захворювань впала на 22% серед загальної популяції при паралельному зменшенні осіб із серцево-судинними факторами ризику. 2
Однак сучасні методи лікування діабету недостатньо ефективні проти тривалого прогресування захворювання із збереженням стійкості до інсуліну та зниженням функції підшлункової залози. 6 Високий кров'яний тиск у багатьох ситуаціях вимагає додавання декількох гіпотензивних препаратів для досягнення оптимальних результатів. 7
Контроль надлишкової ваги з пов'язаними з нею серцево-судинними факторами ризику вимагає прогресу і особливо прийому ліків. Щоб зменшити голод (механізм виживання), всі молекули, що пригнічують апетит, на сьогоднішній день створювали проблеми з побічними ефектами.
Донедавна FDA відмовляла від прийому римонабанту, і навіть сьогодні його призначення в Європі призупинено. Загалом, лікування та лікування всіх серцево-судинних факторів все ще потребує значного вдосконалення. 7
Римонабант та покращення серцево-судинних факторів ризику
Римонабант як перший селективний антагоніст канабіноїдних рецепторів раніше використовувався в терапевтичному підході для схуднення. У ході кількох рандомізованих досліджень 8 було продемонстровано його регулятивний вплив на багато факторів серцево-судинного ризику та резистентність до інсуліну.
У хворих на цукровий діабет, що страждали ожирінням, що лікувались протягом року, римонабант призводив до середньої втрати ваги на 6,5 ± 0,2 кг, зменшення окружності талії на 6,4 ± 0,2 см, збільшення рівня холестерину ЛПВЩ на 16,4%, падіння тригліцеридів на 6,9 %, значне поліпшення артеріального тиску (8,5 мм рт.ст.) та збільшення адипонектину (46%). Усі ці комбіновані ефекти призвели до зменшення кількості пацієнтів із діагнозом метаболічного синдрому на понад 50%. 8
Окрім відомого сприятливого впливу втрати ваги на ці різні фактори серцево-судинного ризику, дослідження РІО показали специфічний ефект римонабанту незалежно від втрати ваги.
Перш за все, римонабант знижує резистентність до інсуліну на 49% і збільшує адипонектин на 57%. Можливо, завдяки цьому механізму римонабант має власний ефект незалежно від втрати ваги. Цей специфічний ефект препарату також відповідає за зниження рівня тригліцеридів на 46% та підвищення рівня холестерину ЛПВЩ на 46%. 8
Таким чином, цей перший селективний блокатор ендоканабіноїдних рецепторів викликає втрату ваги та сприятливо діє, незалежно від втрати ваги, на кілька факторів серцево-судинного ризику.
Однак проблема, пов’язана з римонабантом, полягає у збільшенні кількості депресій, особливо у пацієнтів з депресією в анамнезі. Показання до лікування не повинні бути зроблені у пацієнтів з депресією та у тих, хто раніше переживав депресію. Обережність у цих пацієнтів слід було підвищити, знаючи, що пацієнти з ожирінням часто страждають від депресії, і особливо це стосується дієт. Дослідження Van Gall et al. 8 (рис. 1) показує, що частота депресії навіть вища у контрольній групі (8,9%) з історією депресії, ніж у групі римонабантів без історії депресії. На закінчення, як часто, обережність у виборі пацієнтів має вирішальне значення.
Інсулінорезистентність та серцево-судинні фактори ризику
Інсулінорезистентність дуже часто пов'язана з факторами серцево-судинного ризику. Дві третини пацієнтів з гіпертонічною хворобою є резистентними до інсуліну; 9,10 80% хворих на цукровий діабет також мають 11 років, і ожиріння також супроводжується резистентністю до інсуліну. 12 Взаємозв'язок між інсулінорезистентністю та ішемічною хворобою серця було показано в кількох дослідженнях. 13 Хаффнер та ін. 14 показали, що інсулінорезистентні предіабетики мають більший атерогенний профіль у порівнянні з чутливими до інсуліну предіабетиками.
Однак лікування інсулінорезистентності залишається обмеженим. При діабеті лише метформін покращує чутливість до інсуліну. 15 Втрата ваги у осіб із ожирінням також сприяє кращій чутливості до інсуліну. Крім того, конкретні методи лікування артеріальної гіпертензії та ішемічної хвороби серця не виявили прямого впливу на резистентність до інсуліну. 16 Отже, необхідні препарати, які прямо чи опосередковано впливають на резистентність до інсуліну, а препарати, які можуть спричинити втрату ваги, рідкісні !
Адипонектин покращує серцево-судинний ризик
Знижений рівень адипонектину пов'язаний з кількома атерогенними факторами, такими як підвищення рівня ЛПНЩ, тригліцеридів, а також HbA1C та зниження рівня ЛПВЩ. 17
І навпаки, інші дослідження показали, що більш високі рівні адипонектину пов’язані з меншим серцево-судинним ризиком шляхом поліпшення чутливості до інсуліну та регулювання рівня ліпідів у крові. 18
Адипонектин активує активовану протеїнкіназу аденозинмонофосфат у м’язах та печінці, що призводить до фосфорилювання коензиму А ацетилкарбоксилази, посилення окислення ліпідів, поглинання та поглинання глюкози та зменшення ліпогенезу. 19 Він блокує прогресування атероми, пригнічуючи накопичення жиру в макрофагах. Це також сприяє придушенню розмноження клітин гладкої мускулатури аорти. 20
Гіпоадіпонектинемія та серцево-судинні захворювання
Шпренгер та ін. 21 показали, що підвищений рівень адипонектину тісно пов'язаний зі зниженням резистентності до інсуліну та частотою діабету 2 типу у здорових суб'єктів.
Кумада та ін. 22 продемонстрували гіпоадіпонектинемію у 225 чоловіків з ішемічною хворобою серця порівняно з 225 добровольцями контролю без ІХС. Ефстатіу та ін. 23 також виявили, що гіпоадіпонектинемія пов'язана зі збільшенням смертності через п'ять років після першого інсульту.
Пішон та ін. показали, що збільшення адипонектинемії пов'язане зі зменшенням інфаркту міокарда, незалежно від інших факторів серцево-судинного ризику. 17
Нарешті, інсулінорезистентність, схоже, пов’язана з гіпоадіпонектинемією, і дія адипонектину переважає над інсулінорезистентністю щодо серцево-судинних ризиків (рис. 2). 24
Лікування атеросклерозу та римонабанту
Вплив на смертність та захворюваність багатьох специфічних методів лікування, що діють на фактори серцево-судинного ризику, постійно оцінюється, про що свідчать публікації про антигіпертензивні препарати, 25 антидіабетиків 26 та препарати, що знижують рівень холестерину. 27
У кількох дослідженнях лікування римонабантом також супроводжувалося поліпшенням артеріального тиску 8, зниженням HbA1c у дослідженні РІО-діабету та значним зниженням метаболічного синдрому, плюс покращення чутливості до інсуліну та рівня адипонектину. 8 Виходячи з цих множинних ефектів, римонабант можна вважати поліпілером із спільним ефектом протидіабетиків, гіполіпідемічних препаратів та гіпотензивних препаратів. Римонабант покращує більшість параметрів, врахованих у рекомендаціях щодо профілактики інфарктів та смерті у пацієнтів з атеросклеротичною хворобою серця. 28
Дослідження STRADIVARIUS, 29, присвячене впливу римонабанту на прогресування атеросклерозу у пацієнтів з абдомінальним ожирінням та у хворих на ішемічну хворобу серця, показало значне зменшення загального обсягу атером після лікування вісімнадцять місяців.
Дослідження CRESCENDO могло виявити вплив на захворюваність та смертність римонабанту у пацієнтів, які вже мали серцеві події. На жаль, кілька тижнів тому римонабант був випущений з ринку через відсутність ефективності та надмірні психіатричні побічні ефекти. Цей перспективний препарат для кількох факторів серцево-судинного ризику "мертвий", перш ніж його доведеться про серцево-судинну смертність!
Бібліографія
Анотація
Серцево-судинна смертність залишається першою причиною смерті у всьому світі. Цей високий рівень смертності безпосередньо пов'язаний із збільшенням таких серцево-судинних факторів ризику, як ожиріння, гіпертонія, діабет та гіперхолестеринемія.
Поточне жорстке управління та нове фармакологічне лікування факторів серцево-судинного ризику знижують рівень серцево-судинної смертності в загальній популяції.
Однак інсулінорезистентність, гіпоадипонектинемія та запальні фактори зберігаються і пов’язані з атеросклерозом. Потрібні додаткові терапевтичні рішення.
Римонабант, блокатор CB1, пропонує нові перспективи для управління кількома факторами серцево-судинного ризику. На жаль, Rimonabant вилучено з ринку. Отже, не вдалося оцінити довгостроково його ефективність щодо серцево-судинної смертності.