Хіміотерапія при аденокарциномі підшлункової залози; FMC-HGE

виховні цілі

- знати показання;

підшлункової

- Знайте, коли не проводити хіміотерапію.

резюме

Введення хіміотерапії пацієнтам, які отримують лікування аденокарциноми підшлункової залози, розглядається при паліативній ситуації, коли це дозволяє загальний стан, або в ад’ювантній ситуації після хірургічної резекції пухлини. Гемцитабін є стандартом хіміотерапії протягом 10 років. Більшість комбінацій з іншими продуктами не показали своєї переваги. З них можна обговорити лише ерлотиніб, солі платини або капецитабін. У разі прогресування пухлини при застосуванні гемцитабіну можливий другий напрямок лікування приблизно у кожного другого пацієнта. Важливо знати, що не слід починати хіміотерапію у пацієнта з поганим загальним станом (ВООЗ 3-4), дуже старого та із супутніми захворюваннями, або хто не мотивований; Слід знати, як його зупинити у разі явного прогресування пухлини із погіршенням загального стану або поганою переносимістю.Пацієнтам, які перенесли резекцію раку підшлункової залози, слід пропонувати ад’ювантну хіміотерапію. Це допомагає затримати початок рецидиву та (скромно) збільшити виживання пацієнта.

Ключові слова

аденокарцинома підшлункової залози - хіміотерапія - гемцитабін - ерлотиніб - платинова сіль - капецитабін.

Знати показання

Слід розглянути питання про призначення хіміотерапії у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози, в паліативній або ад’ювантній ситуації [1]. Чому б не цитувати неоад'ювантний TC? Обов’язковою умовою є правильність загального стану (індекс ВООЗ ≤ 2) та спочатку лікуються виснажливі симптоми, пов’язані із захворюванням: дренування жовтяниці, лікування хронічного болю або блювоти, поліпшення стану харчування або лікування депресивного стану держава.

Вік пацієнта не порушує умови, якщо загальний стан правильний. Вік старше 75 років сам по собі не є протипоказанням, і, схоже, результати, отримані при хіміотерапії, ідентичні результатам молодших пацієнтів [2].

Рішення про проведення хіміотерапії має бути підтверджене на міждисциплінарній консультативній нараді.

Схематично у пацієнта, що лікується, з самого початку є метастатичне захворювання (≥ 60%), місцево поширене без виявлених метастазів на візуалізації (25%) або яке може бути хірургічно резецировано як перша лінія або після реакції пухлини на неоад'ювантне лікування (≤ 15% ).

Ми розглянемо різні види хіміотерапії.

"Паліативна хіміотерапія, перший рядок

Гемцитабін

Наявність гемцитабіну в 1997 році представляла важливий поворотний момент у лікуванні пацієнтів з нерезектабельною аденокарциномою підшлункової залози: ця молекула дозволила отримати помірне, але значне збільшення виживання пацієнтів із захворюваннями порівняно з відсутністю лікування. менш ефективних молекул (5-фторурацил: 5-ФУ); симптоматичне поліпшення (зменшення болю та потреби у похідних морфіну), що називається "клінічною користю", спостерігалося у чверті-третини пацієнтів з цією молекулою. Ця концепція клінічної вигоди, яку спочатку критикували за підозру у використанні для компенсації відсутності або низького рівня об'єктивної пухлинної реакції під час хіміотерапії, сьогодні прийнята в сучасній практиці. Дійсно, через особливу гістологічну природу цих видів раку ( '), оцінка пухлинної реакції у разі локально поширеної пухлини без метастазування часто є складною. Симптоматичне поліпшення є основною метою лікування. Поліпшення загального стану пацієнтів з хіміотерапією є важливим критерієм продовження цього лікування навіть за відсутності об'єктивної відповіді (що має місце у 90% випадків!).

Згодом багаторазові випробування намагались поєднати гемцитабін з іншими молекулами для підвищення ефективності лікування. Поразки були численні. З довгого списку кандидатів на продукт до цього часу звернули увагу лише три: солі платини, ерлотиніб та капецитабін.

Гемцитабін і солі платини

Надія народилася у дослідженні фази II французької групи GERCOR, яка протестувала комбінацію гемцитабіну та оксаліплатину (схема "Gemox"). Хороша переносимість лікування, клінічна користь (40%) та виживання без прогресування та загальна виживаність (5,3 та 9,2 місяця відповідно), а також однорічна виживаність (36%) були перспективними; однак дослідження фази III, в якому брали участь 313 пацієнтів, не продемонструвало значного переваги комбінації порівняно з лише гемцитабіном, незважаючи на тенденцію до поліпшення виживання (9 місяців із Gemox проти 7,1 місяця лише з гемцитабіном, p = 0,13) [3] . Мета-аналіз цього дослідження з аналізом німців із групи AIO, які застосовували комбінацію дегемцитабіну та цисплатину, показав перевагу комбінації гемцитабіну та солі платини над окремим гемцитабіном (8,3 місяців проти 6,7 місяців, р = 0,0031) [4]. Прогностичний аналіз показав, що перевага, отримана комбінованим лікуванням з точки зору виживання, була найбільш релевантною для пацієнтів з індексом ефективності 0 [10,6 місяця медіана виживання у пацієнтів з дуже хорошим загальним станом (індекс ВООЗ: 0) проти 6,4 місяців, коли цей показник становив 1 або 2, коефіцієнт небезпеки 1,69, р Гемцитабін та ерлотиніб

Ерлотиніб (Tarceva®) є інгібітором рецептора епідермального фактора росту (EGF). Дослідження Moore et al. [6] рандомізували 569 пацієнтів для прийому гемцитабіну окремо або в комбінації з ерлотинібом (від 100 до 150 мг на добу перорально). Комбінація переносилась прийнятними побічними ефектами (висип, діарея, гематологічні) та рідкісними (80%) мутаціями гена K-ras при цьому стані.

Препарати хіміотерапії першої лінії, що не використовують лагемцитабін

Різні комбінації випробовували з іншими продуктами (5-фторурацил, платинова сіль тощо) [11]. Щоб зосередитись на останніх дослідженнях, на ІІ фазі були отримані цікаві результати з комбінацією ФОЛФІРІНОКСУ (5-фторурацил, іринотекан та оксаліплатин), яку просували французькі дослідники [12]. В опублікованому дослідженні було включено 47 пацієнтів. Як очікувалось, повідомлялося про більшу токсичність, ніж при застосуванні лише емцитабіну (кожен другий пацієнт мав токсичність 3 або 4 ступеня), але частота відповіді становила 26% (95% ДІ: 13-39), з 4% повних відповідей та часу до прогресування пухлини 8,2 місяців (95% ДІ: 5,3-11,6 місяців) та медіани виживання 10,2 місяців (95% ДІ: 8,1-14,4 місяців). Покращено якість життя пацієнтів, які реагують на лікування. Дослідження фази III триває.

Дослідження FFCD порівнювало гемцитабін проти 5-фторурацилу та цисплатину як першу лінію. Результати будуть представлені найближчим часом.

"Паліативна хіміотерапія: чи законно пропонувати другу лінію у разі прогресування пухлини під час лінії хіміотерапії?

Після прогресування пухлини у пацієнтів, які отримували хіміотерапію, можливий другий напрямок лікування, коли їх загальний стан залишається досить добре збереженим (ВООЗ ≤ 2) [1]. Молекули, що використовуються, можуть бути 5-FU, як правило, в поєднанні з сіллю платини.В даний час введення другої лінії хіміотерапії не рекомендується. Це вирішується після обговорення з пацієнтом та в мультидисциплінарному консультаційному відділенні. Запропоновано різні типи хіміотерапії [13-17]. Введення хіміотерапії другої лінії, мабуть, дозволяє отримати контроль за розвитком пухлини приблизно у 25% пацієнтів та покращити їх виживання (з виграшем, який може досягати шести місяців) і підтримувати тривалу якість життя в деяких з них. У німецькому дослідженні, що порівнювало введення комбінації 5-фторурацилу та оксаліплатину (FOLFOX), медіана виживання становила 21 тиждень (від рандомізації) у групі FOLFOX проти 10 тижнів при симптоматичному лікуванні (p = 0,0077) [13]. Середня загальна виживаність становила 40 тижнів проти 34 тижнів від встановлення діагнозу (р = 0,003).

Що стосується призначення третьої лінії хіміотерапії (або більше): хоча це іноді обговорюється в мультидисциплінарній консультаційній групі для рідкісних молодих пацієнтів, які підтримують хороший загальний стан, незважаючи на прогресування пухлини після двох ліній хіміотерапії, це наразі не є рекомендується.

Важливо включити зацікавлених пацієнтів у доступні терапевтичні випробування, щоб визначити можливі переваги цих послідовних хіміотерапій.

»Яка хіміотерапія в ад’ювантній ситуації?

Свідчення в цій ситуації були розглянуті в минулому протягом дня безперервної медичної освіти SNFGE [18]. Ми не будемо вдаватися до цього детально.

Ад'ювантне лікування після операції

При захворюваннях, які перенесли лікувальну операцію, ризик рецидивів високий навіть у випадку нібито повної резекції (R0). П'ятирічна виживаність становить близько 20%, а через 10 років вона не перевищує 10% [19]. Для поліпшення результатів хірургічного втручання вивчаються ад'ювантні методи лікування. Що стосується ад'ювантного лікування після операції, то дослідження ESPAC1 показало, що 5-річна виживаність може бути покращена на 10% за допомогою хіміотерапії на основі 5-FU [20]. Нещодавно німецьке дослідження повідомило про збільшення виживання без рецидивів (13,4 місяців проти 6,9 місяців) у пацієнтів, які отримували гемцитабін, порівняно з тими, хто не отримував ад'ювантної терапії. Відзначена тенденція збільшення загальної виживаності на користь гемцитабіну, але не суттєва (22,1 місяця проти 20,2 місяця). Це дослідження показує, що ад'ювантне введення гемцитабіну є прийнятним варіантом, як і 5-фторурацилу [21]. Невдовзі будуть доступні результати європейського дослідження ESPAC3, яке порівнювало введення 5-FU або дегемцитабіну в ад’ювантній ситуації.

У разі неповної резекції (R1) радіотерапію слід обговорювати у поєднанні з хіміотерапією.

Неад'ювантне лікування

У цій ситуації призначення хіміотерапії слід пропонувати лише в рамках терапевтичного випробування [18].

Знайте, коли не робити хіміотерапію

Це питання є більш оригінальним, ніж здається! Дійсно, він не з’являється в тезаурусі [1]. Одним із способів відповісти на це є розгляд того, що виходить із визнаних показань до хіміотерапії раку підшлункової залози: очевидно, поганий загальний стан пацієнта, тобто індекс ВООЗ більше 2. Однак у пацієнта з поганим загальним станом на момент діагностування його захворювання активне лікування симптомів, ймовірно, суттєво покращить загальний стан у деяких випадках. Потім слід переглянути хіміотерапію.

Як ми вже говорили вище, вік сам по собі не є протипоказанням. Однак необхідно знати, що не слід призначати хіміотерапію дуже старому пацієнту (не маючи можливості довільно встановити обмеження: старше 80 років? 85 років?), А також у кого є інвалідні супутні захворювання (когнітивні розлади, недостатність нирок. .). Мотивацію пацієнта потрібно оцінювати якомога об’єктивніше: слід подбати про те, щоб бажання сім’ї або їх лікарів не замінювали реальних бажань пацієнта. Нарешті, якщо хіміотерапія була прийнята, але вона погано переноситься, ви повинні знати, як швидко її зупинити і поступитися виключно комфортному догляду.

Висновок

Хіміотерапію слід пропонувати пацієнтам з нерезектабельним раком підшлункової залози за умови, що це дозволяє їх загальний стан та попереджуючі виснажливі симптоми, пов’язані із захворюванням. Введення другої лінії (або більше) у разі прогресування пухлини слід обговорювати колегіально та з урахуванням мотивації пацієнта. Хіміотерапія може бути відхилена у пацієнта, який дуже втомився (індекс ВООЗ 3 або 4) або у якого явно надто запущена хвороба (жовтяниця при асциті та велике недоїдання) або якщо він є літнім із важкими супутніми захворюваннями. Нарешті, справжня мотивація пацієнта повинна бути добре оцінена, знаючи, що очікувана користь від цих хіміотерапій залишається незначною з точки зору продовження виживання і що побічні ефекти, що турбують, іноді можуть впливати на якість життя.

ЛІТЕРАТУРА

  1. http://www.snfge.asso.fr/01-Bibliotheque/0G-Thesaurus-cancerologie/ publication5/sommaire-thesaurus.asp
  2. Hentic O, Letourneau C, Rebours V, Pelletier AL, Corcos O, Maire F, et al. Паліативна хіміотерапія гемцитабіном при аденокарциномі підшлункової залози після 75 років. Gastroenterol Clin Biol 2007; 31: A169.
  3. Louvet C, Labianca R, Hammel P, Lledo G, Zampino MG, André T, et al. Гемцитабін у комбінації з оксаліплатином порівняно з окремим гемцитабіном при локально запущеному або метастатичному раку підшлункової залози: результати досліджень GERCOR та GISCAD III фази. J Clin Oncol 2005; 23: 3509-16.
  4. Louvet C, Hincke A, Labianca R, Heinemann V. Підвищення виживання за допомогою аналогу платини в поєднанні з гемцитабіном порівняно з одноагентним гемцитабіном при запущеному раку підшлункової залози: зведений аналіз двох рандомізованих досліджень, міжгрупове дослідження GERCOR/GISCAD та німецьке багатоцентрове дослідження . Енн Онкол 2007; 18: 1652-9.
  5. Поплін Е, Леві Де, Берлін Дж, Ротенберг М, Селла Д, Мітчелл Е та ін. Випробування фази III гемцитабіну (30-хвилинна інфузія) проти гемцитабіну (інфузія із фіксованою дозою [FDR]) проти гемцитабіну + оксаліплатину (GEMOX) у пацієнтів із запущеним раком підшлункової залози (E6201). Proc Am Soc Clin Oncol GI 2006; 224: A4004
  6. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, et al. Національний інститут раку Канади, група клінічних випробувань. Ерлотиніб плюс гемцитабін порівняно з окремим гемцитабіном у пацієнтів із запущеним раком підшлункової залози: дослідження фази III Національного інституту раку Канади з клінічних досліджень. J Clin Oncol 2007; 25: 1960-6.
  7. Каннінгем Д, Чау І, Стокен Д, Девіс С, Данн Дж, Валле Дж та ін. Фаза III рандомізоване порівняння гемцитабіну з гемцитабіном та капецитабіном у пацієнтів із запущеним раком підшлункової залози. ECCO 2005; APS11
  8. Kindler HL, Friberg G, Singh DA, Locker G, Nattam S, Kozloff M, et al. Випробування фази II бевацизумабу та гемцитабіну у пацієнтів із запущеним раком підшлункової залози. J Clin Oncol 2005; 23: 8033-40.
  9. Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, Oraefo E, Schrag D, Hurwitz H, et al. Подвійне сліпе, контрольоване плацебо, рандомізоване дослідження фази III гемцитабіну (G) та бевацизумабу (B)
    проти гемцитабіну плюс плацебо (P) у пацієнтів (оч.) із запущеним раком підшлункової залози (ПК): Попередній аналіз групи В та Раку та Лейкемії (CALGB). Proc Am Soc Clin Oncol GI 2007; 18S: A4508.
  10. Philip PA, Benedetti J, Fenoglio-Preiser C, Zalupski M, Lenz H, O’Reilly E та ін. Дослідження фази III гемцитабіну (G) та цетуксимабу (C) порівняно з гемцитабіном у пацієнтів із локально розвиненою або метастатичною аденокарциномою підшлункової залози: дослідження SWOG S0205. Proc Am Soc Clin Oncol GI 2007; 18S: A4509.
  11. Mitry E, Artru P, Rougier P. Епідеміологія, представлення та класифікація екзокринного раку підшлункової залози. В: Llédo G eds. Рак екзокринної підшлункової залози, Париж: John Libbey Eurotext, 2004: 1-10.
  12. Conroy T, Paillot B, François E, Bugat R, Jacob JH, Stein U, et al. Іринотекан плюс оксаліплатин та модульований лейковірином фторурацил при запущеному раку підшлункової залози - дослідження групи Groupe Tumeurs з Федерації національних центрів Лютте-Контр-ле-Рак. J Clin Oncol 2005; 23: 1228-36.
  13. Oettle H, Pelzer U, Stieler J, Hilbig A, Roll L, Schwaner I та ін. Оксаліплатин/фолієва кислота/5-фторурацил [24 години] (OFF) плюс найкраще допоміжне лікування порівняно з найкращим допоміжним лікуванням (BSC) при терапії другого ряду рефрактерного на гемцитабін раку підшлункової залози. Proc Am Clin Oncol 2005; 23: A4031.
  14. Gebbia V, Maiello E, Giuliani F, Borsellino N, Caruso M, Di Maggio G, et al. Хіміотерапія другого ряду при запущеній карциномі підшлункової залози: багатоцентрове дослідження Gruppo Oncologico Italia Meridionale щодо активності та безпеки режиму FOLFOX4 у клінічній практиці. Ann Oncol 2007; 18 Suppl 6: 124-7.
  15. Mitry E, Ducreux M, Ould-Kaci M, Boige V, Seitz JF, Bugat R, et al. Оксаліплатин у поєднанні з 5-ФУ при лікуванні другої лінії розвиненої аденокарциноми підшлункової залози. Результати випробування фази II. Gastroenterol Clin Biol 2006; 30: 357-63.
  16. Кульке М.Х., Блашковський Л.С., Райан Д.П., Кларк Й.В., Мейєрхардт Дж.А., Чжу АХ та ін. Капецитабін плюс ерлотиніб при рефрактерному до гемцитабіну раку підшлункової залози. J Clin Oncol 2007; 25: 4787-92.
  17. Riess H, Pelzer U, Stieler J, Schwaner I, Heil G, Görner M, et al. Рандомізоване дослідження другої лінії у пацієнтів з рефрактерним до гемцитабіну раком підшлункової залози - CONKO 003. Proc Am Soc Clin Oncol GI 2007; 18S: A4517.
  18. Хаммель П. Неад'ювантна та ад'ювантна терапія раку підшлункової залози. Gastroenterol Clin Biol 2007; 31: 233-9.
  19. Carpelan-Holmström M, Nordling S, Pukkala E, Sankila R, Lüttges J, Klöppel G, et al. Хтось переживає аденокарциному протоки підшлункової залози? Загальнонаціональне дослідження, яке переглядає дані фінського реєстру раку. Gut 2005; 54: 385-7.
  20. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, Bassi C, Dunn JA, Hickey H, et al. Рандомізоване дослідження хіміотерапії та хіміотерапії після резекції раку підшлункової залози. N Engl J Med 2004; 350: 1200-10.
  21. Хаммель П. Чи слід застосовувати гемцитабін як допоміжну хіміотерапію у хворих на резектабельний рак підшлункової залози? Nat Clin Pract Oncol 2007; 4: 460-1.

Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія