Холестаз; дорослий 2

резюме

Холестаз - поширена клінічна ситуація. Діагноз можна поставити перед клінічними ознаками (свербіж, жовтяниця) та/або біологічними (підвищення рівня сироваткових показників лужної фосфатази (P. Alc.), Гаммаглутамілтранспептидази (GGT) або білірубіну). Цей короткий підсумок буде зосереджений на лікуванні клінічних та позапечінкових проявів холестазу, незалежно від етіології. Останнє розглядається в окремій статті.

Вступ

Лікування холестазу - це перш за все лікування причини. Але бувають ситуації, коли причина не виліковна, і клініцист повинен лікувати хронічний холестаз. Тому важливо знати основні клінічні ознаки, їх механізми та способи лікування, корисні в цій ситуації. 1-3

Клінічні прояви холестазу

Свербіж

Це симптом, який, принаймні тимчасово, вражає більшість хворих на холестаз; це може суттєво вплинути на якість життя, спричиняючи порушення сну та психологічні проблеми (агресивність, депресія тощо).

Свербіж прямо не корелює з тяжкістю холестазу. Індивідуальне сприйняття дуже мінливе. Зазвичай він локалізується на рівні кистей рук і підошв з подряпинами надірів у другій половині дня, вночі та в зимовий сезон.

Патогенез свербежу, ймовірно, багатофакторний. Її розуміння досягло значного прогресу за останні роки, що призвело до висновку, що солі жовчі не відіграють певної ролі в генезі свербежу. На відміну від цього, на основі досліджень, що демонструють поліпшення свербежу після лікування опіоїдними антагоністами (наприклад, налмефеном), 4,5 є вагомі докази того, що центральний опіоїдний рецептор причетний до опосередковування свербежу. 6.7

Втомився

Цей симптом, хоча і не дуже специфічний, проте часто є на передньому плані у пацієнтів, які страждають на хронічний холестаз (наприклад, 86% пацієнтів з первинним біліарним цирозом).

Втома не пов’язана безпосередньо з віком, тривалістю захворювання печінки, ступенем печінково-клітинної недостатності або гістологічними змінами в печінці.

Патогенез втоми при хронічному холестазі вивчався насамперед у щурів. Його походження лежить головним чином у центральній нервовій системі з такими передбачуваними акторами:

1. CRH (кортикотропін-рилізинг-гормон), секреція якого знижується у холестатичних щурів. 8.9

2. Цитокіни (особливо IL-1b та IL-6), рівень сироватки яких є високим у хворих на холестатик.

3. Центральний серотонінергічний шлях нейромедіації, який змінюється на декількох рівнях у пацієнтів з холестатиком. Досягнення цього шляху пояснювало б тісний взаємозв'язок між холестазом та депресивним станом.

Порушення кісткового обміну

При хронічному холестазі відбувається ремоделювання кістки у вигляді зменшення кісткового утворення та збільшення його реабсорбції. 10 Остеопороз особливо поширений у пацієнтів з хронічним холестазом. У цих пацієнтів незалежними факторами ризику, що сприяють остеопорозу, є похилий вік, тяжкість захворювання печінки (оцінка ризику Мейо), гістологічна стадія печінки, низький ІМТ, але не менопауза. 11

Передбачуваними патофізіологічними механізмами, які можуть призвести до зміни обміну кісток під час холестазу, є: 3

дефіцит магнію, який може змінити метаболізм вітаміну D і призвести до зниження рівня остеокальцину в сироватці крові (надійний маркер формування кісток).
Дефіцит вітаміну К, який відіграє важливу роль у виробленні остеокальцину на рівні остеобластів. Крім того, вітамін К також мав би можливу роль антиапоптозу на остеобласти (in vitro).
Зниження печінкової продукції (особливо у циротиках) IGF-1 (інсуліноподібний фактор росту-1), який бере участь у проліферації та диференціації остеобластів.
Підвищений некон'югований білірубін може погіршити функцію остеобластів (in vitro).
Порушення функції остеокластів через дисбаланс між цитокінами та гормональними факторами.

Слід зазначити, що порушення всмоктування кальцію та вітаміну D під час холестазу, схоже, не відіграє важливої безпосередньої ролі в реконструкції кісток.

Гіперліпідемія 12

Хронічний холестаз також відповідає за порушення ліпідного обміну. Біологічно аномаліями, які можна об'єктивізувати (наприклад, у понад 85% пацієнтів з первинним біліарним цирозом) 13 є гіперхолестеринемія, що супроводжується збільшенням ліпопротеїдів ЛПНЩ та ЛПВЩ. Під час прогресування холестатичної хвороби рівень ЛПНЩ залишається високим зі зниженням рівня ЛПВЩ та появою ліпопротеїнів-Х (частинок ЛПНЩ, багатих фосфоліпідами та вільним холестерином, але з низьким вмістом тригліцеридів), роль яких на даний момент невідома. Клінічно ми можемо об'єктивувати, якщо гіперхолестеринемія важлива і тривала, ксантелазми та ксантоми, клінічні ознаки, які стали рідкісними через раннє лікування холестазу.

Дослідження порушень ліпідного обміну не показали підвищеного ризику серцево-судинної захворюваності або смертності, 14-16, ймовірно, через супутнє підвищення рівня ЛПНЩ і ЛПВЩ у сироватці крові. Вважається, що існує два типи гіперхолестеринемії у хворих на холестатичну хворобу: 1) одна, іноді велика, безпосередньо пов’язана з холестазом із збільшенням ЛПНЩ, ЛПВЩ та ліпопротеїну-Х; 2) інший, як правило, легкий (від 5,2 до 6,5 ммоль/л) через сімейне або харчове походження з переважним збільшенням ЛПНЩ. В останньому випадку пацієнти піддаються тим же серцево-судинним ризикам, що і загальна популяція.

Порушення кишкового всмоктування

У хворих на холестаз спостерігається дефіцит жовчних кислот у кишечнику, що логічно призводить до порушення всмоктування жирів (стеаторея та втрата ваги), жиророзчинних вітамінів А (гемералопія), D (рідкісна остеомаляція), K (геморагічний синдром), E ( нейромієлопатія).

Біологічні прояви холестазу 17

Серед маркерів крові холестазу сильні сироваткові жовчні кислоти є безумовно найбільш специфічними; це дозування не проводиться в сучасній практиці.

Лужна фосфатаза

Лужні фосфатази (P. Alc.) - це група металопротеїдів, які потребують цинку для своєї діяльності. Вони локалізовані на рівні цитоплазматичної мембрани гепатоцитів, холангіоцитів, а також кісток, плаценти, кишечника, нирок, селезінки, мозку, серця, легенів, лейкоцитів та деяких ракових клітин. . Період їх напіввиведення становить сім днів, але механізм їх очищення невідомий. О. Алк. виміряні в сироватці крові насправді представляють чотири ізоферменти, отримані з кісток (58-67%), печінки (25-33,5%), кишечника (8-8,5%) і, під час вагітності, плаценти.

Аналіз різних ізоферментів є дорогим і доступний не у всіх лабораторіях. Таким чином, інші ферменти, такі як гаммаглутамілтранспептидаза (GGT), можуть допомогти підтвердити печінкове походження висоти P. Alc. Чутливість і специфічність P. Alc. далеко не абсолютні: існують хронічні холестатичні захворювання, спричинені P. Alc. нормальний (як часто хвороба Вільсона); бувають також ситуації, коли о. Алк. може збільшуватися за відсутності холестазу: під час вагітності (особливо з 6-го місяця), при деяких захворюваннях (лімфома Ходжкіна, запальні захворювання кишечника) та під час певних протиепілептичних процедур.

Гаммаглутамілтранспептидаза

GGT є сіалогікопротеїном і, як і P. Alc., Міститься в цитоплазматичних мембранах, що мають секреторну або абсорбційну функцію. Незважаючи на те, що активність GGT у нирках у десять разів більша, ніж у печінці, GGT у сироватці крові походить головним чином із печінково-жовчної системи. GGT крові може бути збільшений, крім ураження печінки та жовчовивідних шляхів (інфаркт міокарда, панкреатит, неврологічні, ревматологічні захворювання або захворювання легенів). Крім того, активність печінкового GGT може бути індукована (крім хвороб печінки) алкоголем та певними лікарськими засобами (протисудомні засоби, антидепресанти, оральні контрацептиви). Нарешті, є холестатичні захворювання з нормальним GGT, такі як запущений цироз печінки (Child C).

Лікування (Таблиця 1)

Свербіж 2-4

Вибір лікування - це аніонообмінна смола, така як холестирамін або колестипол. Вважається, що його протисвербіжну дію опосередковується холецистокініном, антиопіоїдним гормоном. Рекомендується починати з 4 г (= 1 пакетик) за 20-30 хв до сніданку, а при необхідності додати 1 пакетик за 20-30 хв до інших прийомів їжі (макс. Доза 16 г/день). Цей препарат може супроводжуватися антигістамінним препаратом, наприклад гідроксизином 25 мг 1-2х/день, який був би ефективним завдяки його седативній дії.

За відсутності відповіді на холестирамін або через непереносимість можна спробувати антагоніст опіоїдів: налоксон, внутрішньовенне введення триває, починаючи з дуже малих доз (0,02 мг/кг/хв), щоб уникнути синдрому відміни опіоїдів. Дозу можна збільшити залежно від її ефективності до 0,8 мг/кг/хв. Якщо спостерігається хороша відповідь, можна розглянути можливість переходу після 24-48 год внутрішньовенної інфузії на пероральне лікування налтрексоном 12,5 мг 2 рази на добу, яке слід збільшувати протягом 2-3 днів до 50 мг 1 х/д. Якщо ніякої користі не спостерігається, інші препарати можна спробувати емпірично: фенобарбітал, сертралін, ондансетрон, габапентин.

Якщо жоден із цих препаратів не виявляється ефективним, рифампіцин можна застосовувати під суворим контролем печінкових проб (необхідна гепатологічна консультація через ризик гепатотоксичності); рекомендована доза становить 3 х 150 мг/добу, яку слід зменшити до 2 х 150 мг/добу, якщо білірубін становить 51 ммоль/л.

Для пацієнтів з важким свербінням можна застосовувати такі інвазивні процедури, як плазмаферез або система MARS (система молекулярного всмоктування та рециркуляції). Після мультидисциплінарного обговорення трансплантація печінки повинна бути зарезервована для дуже конкретних випадків.

Втома 3

Спеціального лікування втоми, пов’язаного з холестазом, не існує. Потрібно виключити ще одну причину втоми, таку як анемія, гіпотиреоз, ниркова недостатність, діабет або лікарське походження (антигістамінні препарати, бета-блокатори тощо). Нерідкі випадки, коли свербіж призводить до справжнього депресивного синдрому, для якого може знадобитися лікування антидепресантами.

Порушення кісткового обміну 2,3

Рекомендується регулярні фізичні вправи (ходьба, плавання, їзда на велосипеді тощо), збалансоване харчування, заміщення кальцію перорально (від 1 до 1,5 г/день перорально) та введення вітаміну D 25-OH від 400 до 1000 МО/d po або 100000 МО ім 1 х/місяць. Мінералометрію слід проводити кожні 2-3 роки. Якщо виявлено остеопороз, слід обговорити лікування бісфосфонатами. У пацієнтів у постменопаузі також слід обговорювати замісну гормональну терапію.

Розлад кишкового всмоктування 2

У разі відключення стеатореї слід враховувати обмеження дієти у жирах (30-40 г/день) з прийомом тригліцеридів із середньою ланцюгом, якщо пов’язана втрата ваги.

Щодо дефіциту жиророзчинних вітамінів, їх дозування та спосіб введення залежатимуть від початкового дефіциту, відповідності пацієнта, тяжкості холестазу та стеатореї. Рекомендовано: 25 000-50 000 МО одиниць тричі на тиждень протягом шести місяців або 100 000 МО од. три рази на місяць вітаміну А з регулярною дозуванням крові, щоб уникнути гіпервітамінозу А (токсичність печінки); 100-400 МО/день порції вітаміну Е за наявності неврологічних симптомів; 5-10 мг/день перорально або 10 мг внутрішньовенно один раз на місяць вітаміну К при тривалому ПТ; щодо вітаміну D див. параграф, що стосується лікування розладу кісткового метаболізму.

Гіперліпідемія 12,15,18

Коли його призначення виправдане, лікування урсодезоксихолевою кислотою (UDCA) та холестираміном призводить до зниження рівня холестерину в сироватці крові. Тільки, якщо ізольоване підвищення рівня ЛПНЩ зберігається, особливо за наявності інших факторів ризику, слід вводити статини. Знаючи ризик гепатотоксичності цього препарату, слід очікувати регулярного моніторингу печінкових проб.

Показання до урсодезоксихолевої кислоти (UDCA) 19

UDCA - це гідрофільна жовчна кислота, яка все частіше використовується при лікуванні холестатичних захворювань. Ця жовчна кислота виявляється спонтанно в жовчі людини, але в низьких концентраціях (3% від загальної кількості жовчних кислот). Експериментальні дані свідчать про те, що UDCA діє за допомогою трьох різних механізмів:

* захист холангіоцитів від клітинної токсичності гідрофобних жовчних кислот;

* стимуляція секреції жовчних кислот та інших токсичних компонентів у жовчі;

* захист гепатоцитів від апоптотичного ефекту, викликаного гідрофобними жовчними кислотами.

Єдиною холестатичною хворобою, де УДХК показала покращення життєвого прогнозу та потребу в трансплантації, є первинний біліарний цироз. При інших захворюваннях, де призначається УДХК (склерозуючий холангіт, внутрішньопечінковий холестаз вагітності, прогресуючий внутрішньопечінковий сімейний холестаз, синдром LPAC (холелітіаз із низьким вмістом фосфоліпідів) та набута нестача жовчі, це дозволяє поліпшити печінкові проби, але без доказів ефективності щодо виникнення ускладнення.

Рекомендована доза UDCA коливається від 13 до 20 мг/кг/добу перорально. Побічні ефекти, спричинені цим препаратом, в основному шлунково-кишкові (біль, діарея). Щоб запобігти цим неприємним ефектам, терапевтичну дозу слід досягати поступово.

Захворювання, яким може допомогти таке лікування, є: первинний біліарний цироз (єдине лікування, визнане на сьогодні).

Висновок

Холестаз - загальний стан захворювання. Хоча найкращим методом лікування холестазу є лікування причини, існують клінічні ситуації, коли холестаз зберігається протягом місяців або років, оскільки причина недоступна для лікування. Отже, основні симптоматичні методи лікування хронічного холестазу спрямовані на поліпшення якості життя, зменшення частоти розвитку кісткових ускладнень і, можливо, зменшення ризику прогресування біліарного цирозу.