Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) - симптоми, діагностика, терапія Жовтий список

Сьогодні ХЛЛ класифікується як неходжкінська лімфома. При цьому раку змінюються зрілі В-лімфоцити, які зазвичай знаходяться в лімфатичних вузлах і тканинах.

Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ): огляд

визначення

Сьогодні ХЛЛ вважається вже не лейкемією, а злоякісною лімфомою (неходжкинською лімфомою). При ХЛЛ змінюються зрілі В-лімфоцити, які зазвичай знаходяться в лімфатичних вузлах і тканинах. Термін лейкемія в назві походить від того, що змінені нефункціональні лімфоцити у хворих на ХЛЛ зазвичай також трапляються в крові. В процесі захворювання змінені лейкоцити неконтрольовано розмножуються і переважно накопичуються в крові, кістковому мозку, лімфатичних вузлах, селезінці та печінці і тим самим дедалі більше погіршують нормальне кровотворення в кістковому мозку, а також здорових органах та їх функції.

Епідеміологія

ХЛЛ є найпоширенішим лейкозним захворюванням у Центральній Європі. 25% усіх лейкозів можна віднести до цієї форми. Чоловіки страждають майже вдвічі частіше, ніж жінки. Захворювання виникає переважно в літньому віці, середній вік на початковому діагнозі становить близько 73 років. Захворюваність у Німеччині становить близько 5 випадків на 100 000 осіб у віці від 40 до 50 та 30 випадків на 100 000 людей у віці від 70 до 80 років. У Німеччині щорічно від ХЛЛ помирає близько 1000 чоловіків та 850 жінок.

причини

Поки що немає чітких доказів того, що ХЛЛ викликається або сприяє інфекційній причині (наприклад, вірусам). Дослідники підозрюють транслокації хромосом як пусковий механізм. Зазвичай таких змін кілька.

Фактори ризику включають старість, органічні розчинники та позитивну сімейну історію.

Патогенез

Хвороба розвивається у вигляді кількості клонів зрілих, дрібноклітинних В-лімфоцитів, які вже не функціонують.

Під час молекулярно-генетичного аналізу з використанням флуоресценції in situ гібридизації (FISH) дослідники виявили генетичні зміни в хромосомах у понад 80% пацієнтів, найчастіше це делеція хромосоми 13 (del (13q)). Інші зміни включали видалення хромосоми 11 (del (11q)) та 17 (del (17p)), а також трисомію 12. Ці зміни хромосом корелювали з клінічними даними та були незалежними предикторами прогресування та виживання захворювання. Пацієнти з del (17p) показали найкоротший інтервал без лікування, пацієнти з del (13q) найдовший. Аналіз геному також призвів до диференціації клінічно значущих підгруп з різними шляхами передачі сигналу, які можуть бути використані терапевтично.

Окрім іншого, через різні генетичні зміни, ХЛЛ демонструє дуже неоднорідні перебіги захворювань. Близько половини хворих на ХЛЛ залишаються на стадії Біне і не потребують жодної терапії протягом усього життя. Однак ХЛЛ може також приймати швидко прогресуючий, агресивний перебіг захворювання.

Симптоми

Близько 20% пацієнтів протікають безсимптомно. Характерного провідного симптому немає. Лімфоцитоз крові (моноклональний В-лімфоцитоз [MBL]) часто виявляється випадково в рамках звичайного обстеження. Ранніми симптомами ХЛЛ є:

Зниження продуктивності
Симптоми В (лихоманка, нічне потовиділення, втрата ваги)
Безболісні набряки лімфовузлів (пізніше у 50% пацієнтів).

Симптомами подальшого перебігу захворювання є:

Шкірні симптоми (30% випадків), такі як свербіж, екзема, точкові кровотечі, вузликові інфільтрати та папули, блідість шкіри та слизових оболонок
Герпетична інфекція (herpes zoster/herpes simplex), мікози
Спленомегалія (відчуття тиску у верхній частині живота)
Гепатомегалія з портальною інфільтрацією лімфоцитів
Набряк привушної залози та ураження слізних залоз (синдром Мікуліча)
висока частка зрілих лімфоцитів у кістковому мозку
Синдром дефіциту антитіл через витіснення В-клітин
Аутоімунна тромбоцитопенія та аутоімунна гемолітична анемія (синдром Еванса) (50% пацієнтів)
підвищений IgM
підвищений рівень тимідинкінази та β2-мікроглобуліну.

Діагностика

Показанням для первинного діагнозу є клінічна, медична лабораторія або підозра на візуалізацію ХЛЛ, злоякісної лімфоми чи іншої гематологічної новоутворення. У разі стійкого лімфоцитозу (> 50% лейкоцитів або> 5 Г/л) та/або лімфаденопатії та/або спленомегалії та/або аутоімунної цитопенії, які неможливо пояснити інакше, слід провести діагностику ХЛЛ.

Для початкового діагнозу ХЛЛ використовуються наступні процедури обстеження:

анамнез
Фізичне обстеження з повним оглядом стану периферичних лімфатичних вузлів та оцінки розмірів печінки та селезінки
апаратний аналіз крові (принаймні гемоглобін, кількість лейкоцитів, кількість тромбоцитів)
мікроскопічний диференціальний аналіз крові
Імунофенотипування периферичної крові
Клінічна хімія
прямий антиглобуліновий тест
УЗД черевної порожнини
Рентгенографія грудної клітки або комп’ютерна томографія (КТ)/магнітно-резонансна томографія (МРТ)
цитологічне та/або гістологічне дослідження кісткового мозку або лімфатичних вузлів
Огляд цито- та молекулярно-генетичних характеристик або сироваткових маркерів.

Діагноз ХЛЛ базується на таких критеріях Міжнародного семінару з ХЛЛ (IWCLL) 2018:

Виявлення щонайменше 5000 клональних В-лімфоцитів на мкл у периферичній крові протягом принаймні 3 місяців. Нижче цього значення можна визначити MBL, якщо відсутні симптоми (симптоми B, лімфаденопатія, гепатомегалія, спленомегалія, цитопенія тощо)
Перевага дрібних, морфологічно зрілих лімфоцитів при цитологічному дослідженні мазка крові
Спільна експресія В-клітинних антигенів CD19, CD20 та CD23 з антигеном Т-клітин CD5 при багатопараметричному імунофенотипуванні. Характерна також відносно слабка експресія поверхневого імуноглобуліну, CD20 та CD79b. Моноклональність клітин може бути виявлена шляхом обмеження легкого ланцюга (Igκ або Igλ), переважно подвійним міченням CD19/Igκ або CD19/Igλ.

Постановка
Після підтвердження діагнозу ХЛЛ клінічну постановку слід проводити за Біне або Раї. В Європі в основному використовується система Біне, показана нижче:

терапія

ХЛЛ ще не виліковний за допомогою звичайної хіміотерапії, терапії на основі антитіл або лікування специфічними інгібіторами, але покращення симптомів та виживання протягом багатьох років можна досягти у більшості пацієнтів. Єдиний лікувальний варіант - алогенна трансплантація стовбурових клітин.

Терапія залежить від стадії захворювання. У разі ранньої стадії захворювання (стадія Біне А або В, стадія Rai 0, I або II) терапія, як правило, ще не проводиться, але спочатку уважно спостерігають за перебігом ("пильнуй і чекай"). Згідно з нинішнім рівнем знань, початок терапії для безсимптомних пацієнтів на ранніх термінах не продовжує виживання. Такі процедури, як B. з відповідними антибіотиками, антимікотиками, імуноглобулінами або тромбоцитарними концентратами.

Якщо вже є набряки лімфовузлів, ускладнення (такі як важка анемія або тромбоцитопенія, симптоми В) лікуються комбінацією хіміотерапевтичних засобів та моноклональних антитіл (наприклад, ритуксимабу). Схеми терапії, які використовуються для лікування ХЛЛ, включають:

Схема бруньки (хлорамбуцил/преднізолон)
Схема FCR (флударабін/циклофосфамід/ритуксимаб)
Схема ПЛР (пентостатин/циклофосфамід/ритуксимаб)
Схема BR (бендамустин/ритуксимаб).

Хемоімунотерапії слід віддавати перевагу більш старим, «чистим» схемам хіміотерапії, таким як схема CHOP (циклофосфамід/гідроксидауноміцин, гідроксидаунорубіцин/вінкристин, такі як онковін/преднізон, преднізолон).

Якщо системна терапія не є достатньо успішною, місцевим променевим лікуванням великих лімфатичних вузлів можна використовувати як паліативну міру. Все частіше використовуються цілеспрямовані інгібітори, які втручаються в передачу сигналу рецепторів В-клітин або регулювання запрограмованої загибелі клітин.

Зі швидким розвитком нових діагностичних процедур, препаратів та схем лікування рекомендована терапія швидко змінюється. Пацієнтам слід запропонувати участь у відповідному клінічному дослідженні.

Терапія першої лінії

Вибір терапії залежить від супутнього захворювання пацієнта, генетичного фону та функції нирок. Комбінація хіміотерапевтичних засобів флударабіну та циклофосфаміду з антитілами ритуксимабом рекомендується як терапія першої лінії для пацієнтів із загальним загальним фізичним станом з невеликою кількістю супутніх захворювань ("придатність"). Альтернативою цьому є поєднання бендамустину з ритуксимабом. Менш інтенсивні хіміоімунотерапії, що складаються з хлорамбуцилу або бендамустину в поєднанні з антитілом ритуксимабом, рекомендуються пацієнтам із зниженим загальним станом, підвищеною супутнім захворюванням та/або зниженою функцією нирок ("непридатною"). Це можна замінити на нові антитіла з кращою реакцією - офатумумаб або обінутузумаб, які, як і ритуксимаб, розпізнають цільову молекулу CD20. Для пацієнтів із поганим загальним станом підтримуюча терапія стоїть на першому місці.

Якщо це можливо, пацієнтам із мутацією del (17p)/TP 53 слід пропонувати участь у клінічних дослідженнях або терапії інгібітором Btk-кінази ібрутинібом. Пацієнтам, які не підходять для ібрутинібу, альтернативно може бути запропонована терапія іделалізибом та ритуксимабом або венетоклаксом.

Терапія рецидивів та рефрактерних захворювань

Ситуація з рецидивом захворювання існує, коли ознаки прогресуючого захворювання з’являються після досягнення повної або часткової ремісії (CR, PR) принаймні протягом шести місяців після закінчення терапії. Ситуація з рефрактерною хворобою існує, якщо захворювання проявляється прогресуючим протягом шести місяців після закінчення антилейкемічної терапії, або немає відповіді на терапію у сенсі часткової або повної ремісії.

Також терапія другої лінії, тобто H. Терапія для пацієнтів, які перехворіли після початкової терапії, залежить від стану пацієнта та генетичного фону. Якщо між первинною хворобою та рецидивом минуло більше року після закінчення хіміотерапії або більше двох років після закінчення хіміоімунотерапії, терапію першої лінії можна повторити.

Як альтернатива хіміоімунотерапії терапія новими речовинами, напр. B. Інгібітор тирозинкінази Брутона ібрутиніб або комбінація інгібітора кінази PI3 іделалізиб з ритуксимабом або офатумумабом або з іншою новою речовиною z B. Слід враховувати венетоклакс.

Хворі пацієнти повинні отримувати підтримуючу терапію. Інші цитостатики також можуть бути використані при терапії другої лінії. В ідеалі лікування слід проводити в рамках клінічного випробування.

Препарати, які вже були затверджені або ще перебувають у стадії розробки, є:

Акалабрутініб
Алемтузумаб
Бендамустин
Хлорамбуцил
Цирмутузумаб
Циклофосфамід
Дувелісіб
Флударабін
HyQvia
Ібрутініб
Іделалісіб
Обінутузумаб
Офатумумаб
Ритуксимаб
Ублітуксимаб
Венетоклакс.

Трансплантація стовбурових клітин

Про алогенну трансплантацію стовбурових клітин слід розглянути у випадку курсів рефрактерних захворювань із генетично визначеною хворобою ХЛЛ.
Однак алогенні стратегії трансплантації при ХЛЛ пов'язані з високим ризиком ускладнень і підходять лише певним пацієнтам.

Підтримуюча терапія

При підтримуючій терапії можна використовувати:

Профілактичне внутрішньовенне введення імуноглобуліну у відібраних хворих на ХЛЛ із попередньою загрозою для життя бактеріальними інфекціями та значенням IgG у сироватці крові менше 3 г/л
індивідуально адаптована, регулярна фізична підготовка
Збалансоване харчування (вітаміни та мікроелементи, амінокислоти, жирні кислоти та вторинні рослинні речовини) відповідно до фізіологічних потреб і, якщо можливо, за допомогою природного збалансованого харчування
Компенсація за відомі дефіцити (наприклад, дефіцит вітаміну D), рекомендації щодо харчування та, у разі недостатнього прийому всередину, добавки (питна їжа, порошок, що містить білок або вуглеводи)
Запис терапії та симптомів, пов’язаних із захворюваннями, та визначення рішень
При необхідності, психосоціальні або психо-онкологічні, а також гериатричні поради та підтримка
при необхідності паліативна допомога.

Терапія в клінічних випробуваннях

Лікування хронічного лімфатичного лейкозу в подальшому розвивається та вдосконалюється насамперед за допомогою досліджень з оптимізації клінічної терапії. Тому всі пацієнти з ХЛЛ повинні отримувати лікування в таких дослідженнях. Німецька дослідницька група ХЛЛ (DCLLSG) проводить клінічні дослідження в галузі ХЛЛ.

прогноз

ХЛЛ має відносно хороший прогноз через його виникнення у похилому віці та часто повільний перебіг. Медіана виживання до хіміоімунотерапії та цільових препаратів становила:

> 10 років на стадії Біне А.
приблизно 5 років на стадії Біне B
2-3 роки на стадії Біне С.

Хімімунотерапія та цілеспрямовані препарати зараз застосовуються на стадіях В та С.

П'ятирічний коефіцієнт відносного виживання, який враховує смертність у загальній популяції, становить 82,6% для жінок та 82,4% для чоловіків.

Через біологічно-молекулярну неоднорідність ХЛЛ, на окремих клінічних стадіях спостерігаються чітко різні клінічні течії. На сьогодні виявлено велику кількість прогностичних факторів, які диференціюють хворих на ХЛЛ із прогностично сприятливим та несприятливим прогресуванням захворювання.

Так званий CLL-IPI (Міжнародний прогностичний індекс) може бути визначений для кращої оцінки прогнозу перед початком терапії першої лінії. Більше бальне значення вказує на більший ризик або меншу ймовірність 5-річного виживання.

Фактор ризику	Вираз	Значення балів
Статус TP53	Видалено або змінено	4-й
Статус мутації IGHV	немутовані	2
Мікроглобулін β2 сироватки крові	> 3,5 мг/дл	2
Клінічна стадія	Rai I-IV або Binet B-C	1
Вік	> 65 років	1

Трансформація ХЛЛ Ріхтера характеризується швидким прогресуванням захворювання з агресивним перебігом.

профілактика

Немає доказів ефективних профілактичних заходів.

Підказки

Перетворення Ріхтера

Трансформація Ріхтера (RT, синдром Ріхтера) - це гістологічна трансформація ХЛЛ у дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (DLBCL), клінічно характеризується швидким прогресуванням захворювання з агресивним перебігом.

У пацієнтів спостерігаються системні (В) симптоми та швидке погіршення загального стану. Основною знахідкою є швидке збільшення вузлового або екстранодального пухлинного прояву, часто як подвоєння найбільшого ураження протягом трьох місяців.

Діагноз слід підтвердити гістологічно за допомогою біопсії лімфатичного вузла або іншого ураженого органу. Також можуть застосовуватися аспірація кісткового мозку, комп’ютерна томографія або ПЕТ-КТ.

Стратегія терапії базується на стратегії для агресивних В-клітинних неходжкинських лімфом. Алогенна трансплантація стовбурових клітин рекомендується пацієнтам, які мають право на це. Подальшими варіантами є високодозова хіміотерапія з аутологічною трансплантацією стовбурових клітин, а також використання цілеспрямованих інгібіторів, наступних поколінь антитіл CD20 або підходів на основі імунних клітин, включаючи їх комбінацію з хіміотерапією.

Аутоімунна цитопенія

Поширеними побічними ефектами ХЛЛ є аутоімунна гемолітична анемія (AIHA) та імунна тромбоцитопенія (ITP). Можна використовувати такі активні інгредієнти:

Преднізолон
Полівалентний імуноглобулін
Ритуксимаб
Циклоспорин
ФПП
Азатіоприн
Циклофосфамід
Алемтузумаб
УЗО
RCVP
R-CHOP.