Імунокологія Th; клініки боротьби в Зальфельді, Рудольштадті та П; шиї

За останні роки імунотерапія пережила ренесанс, і майже щодня з’являються нові повідомлення про успіхи найрізноманітніших пухлинних організмів. Її вважають носієм надії в сучасній терапії раку.

Імунотерапія - не зовсім нова концепція терапії. Цитокіни (інтерферон, інтерлейкін-2), так звані стимулятори імунної системи, в минулому успішно використовувались для лікування захворювань крові та солідних пухлин, наприклад карциноми нирок або меланоми (чорний рак шкіри).

Від терапії здебільшого відмовлялися в ході затвердження нових, цілеспрямованих терапій, які виявились більш ефективними. Навіть якщо рівень відповіді на метастатичну нирково-клітинну карциному, наприклад, становив лише близько 20%, терапія цитокінами часто призводила до повної ремісії (регресія пухлини) та тривалого виживання. Було незрозуміло, чому лише деякі з пацієнтів отримали вигоду. На жаль, не було надійної ймовірності передбачити, який пацієнт відповість.

Хвороба трансплантат проти господаря (хвороба донора проти господаря) після алогенної трансплантації стовбурових клітин також багато внесла в розуміння імунної системи. Алореактивні Т-лімфоцити в трансплантаті донора (спрямовані проти тканини реципієнта) часто викликають небажані гострі або хронічні побічні ефекти органів. З іншого боку, імунні клітини донора тримають під контролем залишкові (решта) пухлинні клітини, наприклад клітини лейкемії, і таким чином запобігають рецидиву (рецидиву) захворювання (ефект трансплантата проти лейкемії).

І навпаки, це означає, що придушення лікарської реакції відторгнення (імунодепресивна терапія) збільшує ризик рецидиву.

Імунна система, як правило, є інструментом організму у боротьбі з патогенами та пошкодженими клітинами. Ця здатність використовується для боротьби з раковими клітинами за допомогою власної імунної системи.

Як правило, існує два типи імунної відповіді. Вроджена імунна система неспецифічна щодо патогенних мікроорганізмів, а набута імунна реакція реагує спеціальними захисними клітинами (В і Т-лімфоцитами) на певні структури патогенів та клітин, так звані антигени. У свою чергу, Т-клітини мають на своїй поверхні рецептори, за допомогою яких вони можуть розпізнавати та знищувати антиген-містять або презентуючі клітини. Набута імунна система має пам’ять, яка дозволяє їй розпізнавати та реагувати на антигени, з якими вона вже контактувала. У свою чергу, пухлинні клітини повинні мати особливості на своїй клітинній поверхні, які роблять їх впізнаваними для імунної системи (антигени, пов’язані з пухлинами). Однак пухлини використовують широкий спектр механізмів, щоб приховати свою злоякісну ідентичність, наприклад, не представляючи антигенів або роблячи їх виданими ендогенними. Крім того, вони можуть експресувати (вивільняти) білки, які їх інактивують через відповідні рецептори на імунних клітинах (Т-лімфоцити) і таким чином пригнічують імунну відповідь.

Ці контрольні точки імунної системи на Т-лімфоцитах відомі як контрольні точки. Зазвичай вони заважають імунній системі надмірно реагувати. Клітини раку використовують цей механізм. Вони експресують PD-L1 (запрограмований ліганд 1 рецептора клітинної смерті), який інактивує Т-клітину через рецептор PD1 і таким чином запобігає імунну відповідь.

Моноклональні антитіла проти рецептора PD-1 (рівеньлумаб, пембролізумаб) або проти CTLA-4 (цитотоксичний асоційований з Т-лімфоцитами антиген-4, іпілімумаб) стимулюють Т-лімфоцити і, таким чином, індукують імунну відповідь проти пухлини. Інгібування ліганду PD-L1, також антитілами (атезолізумаб, дурвалумаб, авелумаб) відбувається за подібним механізмом із подібним ефектом.

На даний момент імунотерапія стала незамінною для багатьох пухлинних утворень. У нашому будинку також велика кількість пацієнтів скористалася новими методами лікування.

Для деяких пухлин лікування в першу чергу повністю без хіміотерапії. Якщо терапія переважно добре переноситься, прогноз пацієнтів значно покращився щодо захворювань, які до цього були важкими або важкими для лікування (меланома, пухлина сечового міхура, пухлина легенів тощо) У поєднанні з хіміотерапією в деяких випадках можна досягти ще кращих результатів (наприклад, пухлина легенів), що свідчить про синергетичні ефекти. Ми часто бачимо тривалу стабілізацію захворювання у респондентів (респондентів на терапію), як уже зазначалося, відоме явище. Це дає велику надію.

Варто згадати, що Джеймс Елісон і Тасуку Хонджо отримали Нобелівську премію з медицини в 2018 році за свої послуги в терапії раку шляхом пригнічення негативної імунної регуляції за допомогою інгібіторів контрольних пунктів.

На жаль, не всі пацієнти отримують користь від імунотерапії. Надалі завданням буде відбір пацієнтів, які мають велику ймовірність прогнозування відповіді на імунотерапію. Таким чином можна уникнути непотрібної терапії та, не слід не згадувати, дуже високих витрат на терапію, що наразі є. З рівнем експресії PD-L1 (може бути визначений патологоанатомом) та визначенням навантаження на мутацію пухлини (чим вище навантаження на мутацію пухлини, тим вище генетична нестабільність пухлин), вже є сурогатні маркери як допоміжні засоби для прийняття рішення.

Кілька коротких зауважень щодо побічних ефектів. Як і відповідь, побічні ефекти імунотерапії також важко передбачити.

Гостра толерантність до імунотерапії, як правило, значно краща, ніж до хіміотерапії. Побічні ефекти є наслідком - переважно надмірної - реакції імунної системи (Т-лімфоцитів) на власні тканини організму. Клінічна картина, як правило, не відрізняється від запалення уражених органів через інші причини. Це може впливати залежно від використовуваної речовини, включаючи частоту та локалізацію. легені (пневмоніт), кишечник (ентероколіт), печінка (гепатит), нирки (нефрит), серце (кардит), шкіра (дерматит), щитовидна залоза (тиреоїдит) і гіпофіз (гіпофізит).

Побічні ефекти зазвичай виникають через кілька тижнів. Пацієнти повинні бути відповідно сенсибілізовані (які симптоми слід очікувати) та під пильним наглядом лікаря.

Побічні ефекти або органозалежні симптоми поділяються на 4 ступені тяжкості. У більшості випадків лікування можна продовжувати після стихання симптомів.

На додаток до симптоматичного лікування, обраною терапією, як правило, є стероїди у достатньо високій дозі (наприклад, преднізолон 1-2 мг/кг маси тіла), щонайменше протягом 4 тижнів та у низхідних дозах.

Якщо відповіді немає, можна також розглянути інші препарати, що пригнічують імунну систему. У разі серйозних побічних ефектів, альтернативно, імуноглобуліни та моноклональні антитіла проти TNF альфа (інфліксимаб). Частота побічних ефектів 3 та 4 ступеня (важкі) становить 20 - 60% (до 60% для комбінованої імунотерапії).

Тривалий контроль захворювання часто важливий для спілкування з пацієнтом, коли на нього реагують, навіть після припинення лікування.

Нарешті, кілька зауважень щодо терапії CAR-T-клітинами "Т-клітини химерних антигенних рецепторів", що в даний час є ажіотажем в онкології. Це генетично модифіковані (перепрограмовані) Т-клітини, спрямовані проти пухлини Стара мрія медицини - зробити імунну систему хворих на рак “гарячою” на клітинах пухлини в організмі і таким чином ефективно боротися із загрозою для життя хворобою.

Терапія CAR-T клітинами. Лікування CAR-T поєднує в собі особливості декількох форм терапії, імунної, клітинної та генної терапії. Генетичні модифікації перетворюють Т-клітини на агресивних вбивць пухлини, які розпізнають та борються з пухлиною як такою та як загроза для організму.

Курс терапії CAR-T-клітинами (у Німеччині, Інститут Фрауенхофера, Лейпциг)

За допомогою спеціального процесу отримують, заморожують білі кров’яні клітини хворого на рак, а з них отримують Т-клітини.
За допомогою генетичного переносу неактивний вірус ввозиться контрабандою в Т-клітини, генетичний матеріал яких розширюється спеціальним геном, ДНК Т-клітин поглинає генетичний матеріал вірусу і за допомогою підготовленого гена виробляють білок (химерний антигенний рецептор проти CD19) що вони присутні на своїй поверхні. Відтепер можна говорити про CAR-T клітини. Ця "антена" гарантує, що клітини CAR-T розпізнають ракові клітини пацієнта і зв'язуються з ними точно відповідно до принципу блокування та ключа.
Наступним кроком є розмноження Т-клітин CAR, перевірка якості та відправлення до лікарів пацієнта.
До фактичної терапії якомога більше Т-клітин пацієнта знищується хіміотерапією, що дає кращі вихідні основи Т-клітинам CAR.
Потім клітини CAR-T повторно переливають. Т-клітини CAR прикріплюються до ракових клітин і руйнують їх. Це живі клітини, які продовжують розмножуватися в організмі і таким чином формують захисний щит проти раку (крові) в довгостроковій перспективі.

CD 19 - це лише одна цільова структура, яка зустрічається у більшості В-клітинних лімфом. У кількох дослідженнях терапії Т-клітинної трансферної терапії проти CD19-CAR показники відповіді досягали 90% у пацієнтів з гострим лімфолейкозом (ALL), хронічним лімфолейкозом (CLL) або іншими злоякісними пухлинами В-клітин. Незначна частина пацієнтів показала стійку ремісію. Це були майже виключно пацієнти, які не отримували належного лікування або у яких на сьогодні був зовсім поганий прогноз. Багато інших цільових структур, які можна розглянути для перенесення клітин CAR-T, в даний час проходять клінічні випробування як при гематологічних, так і при солідних пухлинах.

Як і очікувалось, інші злоякісні захворювання крові також демонструють вражаючі показники відповіді, але також мають значні результати при солідних пухлинах.

Слід зазначити, що це терапія з великою кількістю побічних ефектів. Часто виникає синдром вивільнення цитокінів (клінічно подібний до сепсису), що призводить до інтенсивної терапії. Хороші результати лікування мають антитіло до рецептора IL-6 тоцилізумаб. В даний час терапія CAR-T-клітинами доступна лише у відповідних центрах.

Хочеться сподіватися, що розвиток буде продовжуватися так швидко з довгостроковою метою досягнення більш тривалого контролю за захворюваннями і, можливо, вилікує якомога більше пухлинних захворювань.

Нас чекає довгий, але захоплюючий шлях до досягнення цього.