InfoCancer - Arcagy-GINECO - Лікування - Системне лікування - Хіміотерапія - Основи

Гени, рак та клітинний цикл.

Людина складається приблизно з 10 14 (сто трильйонів) клітин.

хіміотерапія

Геном кожної клітини людини складається приблизно з 3 мільярдів пар основ (приблизно для 25000 генів), із розрахунковою швидкістю мутації від 1 до 2 х 10 7 на ген за кожний поділ клітини.
У той же час щосекунди мільйон клітин «здійснює самогубство» (апоптоз) в організмі дорослої людини. Отже, за один день ми виробляємо (і одночасно видаляємо) 60 х 10 9 клітин у самовідновлюваних тканинах тіла: шкірі, кишечнику, кістковому мозку та статевих органах. Це представляє масу клітин, еквівалентну масі всього тіла на рік.

Поширення клону.

Якщо прийняти модель клонального походження раку, коли лише одна з клітин організму в певний момент життя стає злоякісною, ми можемо підрахувати, що, хоча рак є поширеним захворюванням у популяції, злоякісна трансформація окрема клітина та її прогресування до раку - це, з іншого боку, дуже рідкісна подія !

Незважаючи на те, що рак походить з різних тканин, неконтрольована проліферація клітин та пригнічення загибелі клітин шляхом апоптозу чи аутофагії забезпечують необхідні та необхідні елементи для прогресування новоутворень.

В основі проліферації та смерті клітин лежить клітинний цикл.

Він складається з упорядкованої та точно регламентованої серії подій, що ведуть до реплікації клітин.
Синтез і фосфорилювання (протеїнкіназами) певних білків, а також їх послідовне дефосфорилювання та деградація (через протеасому), контролюють прогресування клітинного циклу.
Клітинний цикл в свою чергу регулюється позитивними (фактори росту) та негативними (білки) сигналами "супресора пухлини".

Теоретичні принципи ...

ЗАКОНИ СКІПЕРА

Говард Граф Шкіпер (1905-2006), американський біохімік і лауреат премії Ласкера в 1974 році встановив ці однойменні закони на основі тваринної моделі лейкемії (L1210), в якій ріст пухлинних клітин є експоненціальним.
Ця експоненціальна модель передбачає, що час, необхідний для подвоєння об’єму пухлини, є постійним. Тому існує лінійна залежність між логарифмом об’єму пухлини та часом. Тоді спонтанна тривалість життя залежить від обсягу пухлини на момент лікування
Введення цитотоксичного препарату у визначеній дозі руйнує постійний відсоток пухлинних клітин, незалежно від обсягу пухлини на момент лікування.

Чотири основні принципи хіміотерапії

Вони випливають із законів Шкіпера:

  • Чутливість до дії цитотоксичних препаратів стосується головним чином клітин циклу поділу
  • Швидкість руйнування клітин залежить від дози та інтервалу між введеннями
  • Ефективність препаратів знижується (логарифмічна) зі зменшенням доз
  • Повторному зростанню популяції клітин пухлини сприяє розширення інтервалів між лікуваннями.

МОДЕЛЮВАННЯ GOMPERZIENNE

Моделювання з використанням теоретичного підходу Бенджаміна Гомперца (англійський математик 1779-1865), званий законом смертності Гомперца-Макелама, набагато краще описує еволюцію експериментальних пухлин.
Обсяг пухлини є результатом збільшення чисельності популяції та зменшення популяції, що свідчить про спокійну популяцію та загибель клітин. Отже, крива Гомперзіана є сигмовидною і має кілька фаз росту клітин:

  • Перший повільний через низьку кількість клітин, що діляться
  • Другий - це дуже швидка фаза росту, що дозволяє отримати максимальний обсяг пухлини
  • Третє - плато, оскільки ріст пухлини регулярно сповільнюється із збільшенням її обсягу, максимальний обсяг відповідає плато.

Це моделювання має два важливі наслідки

  • Проліферація пухлини призводить до васкуляризації дефектів пухлини, що веде, зокрема, до аноксії (нестачі кисню) клітини, уповільнює її клітинний цикл та/або призводить до фази нерозмноження (фаза G0) або навіть до загибелі. Клітина та некроз
  • Таким чином, нерозмножуються клітини стають тимчасово стійкими до хіміотерапії через збільшення часу, що дозволяє відновити пошкодження, що сталися на ДНК.

ПОРЯДОК ПОВИННОСТІ.

Доклінічна фаза (її виявлення сучасними методами) в 3 - 4 рази довша за клінічну фазу.

Поріг виявлення пухлини: 1 г = 10 9 клітин = 30 подвоєнь клітин.

Після смерті маса пухлини: 10 12 клітин = 1 кг = ще 10 подвоєнь

Основні правила хіміотерапії

ТЕОРЕТИЧНІ ОСНОВИ АСОЦІАЦІЙ

Теорія JH. Голді та Ей Джей. Колдман, розроблений у 1979 р. (Математична модель для зв’язку лікарської чутливості пухлин із частотою їх спонтанних мутацій. Cancer Trat Rep 1979; 63: 1727-33), дав змогу закласти основи терапії багатьма препаратами і, таким чином, ефективно зменшити кількість стійкі клони.
Виходячи з цих теоретичних принципів, онколог:

  • Поєднує молекули з різними механізмами дії, що дозволяє створювати ураження на декількох клітинних мішенях. Крім того, це матиме перевагу у зменшенні ризику набуття явищ опору.
  • Використовує препарати, механізм клітинної стійкості яких не схрещений.
  • Поєднує препарати з різним профілем токсичності, максимально уникаючи серйозних побічних ефектів.

ЦИКЛИ ХІМОТЕРАПІЇ (ЛІКУВАННЯ)

Звично

Призначається від 4 до 6 курсів хіміотерапії в помірно сильних дозах, що призводить до помірної аплазії кісткового мозку, не вимагаючи ні призначення антибіотиків, ні факторів підтримки кісткового мозку.

Чому ?

Цей тип хіміотерапії в послідовних циклах базується на різних можливостях відновлення нормальних та пухлинних стовбурових клітин.
Виконуючи послідовні лікування, ми дозволяємо нормальним стовбуровим клітинам, а також раковим клітинам «відновлюватися». Оскільки нормальні клітини, як правило, відновлюються швидше, ніж ракові, толерантність до лікування є прийнятною, але в той же час маса пухлини зменшується.
Швидкість лікування залежить від цього часу відновлення та/або швидкості розмноження пухлини, меншої для ембріональних пухлин та саркоми.

Перешкоди

Зазвичай пухлини погано васкуляризовані.

Часто в центрі пухлини ракові клітини погано зрошуються або більш-менш спокійні. Як результат, вони отримують менше антимітотиків і, не перебуваючи у фазі поділу, набагато менш чутливі до хіміотерапії.

Ефект від процедур

Променева терапія викликає значні зміни в кровопостачанні навколо пухлини, що лікується. Якщо рецидив відбувається на опроміненій території, пухлина часто є хіміорезистентною, пов’язаною з гіповаскуляризацією.

На відміну від цього, первинна абляція або, за необхідності, операція з зменшення пухлини, наприклад, для лікування раку яєчників, є варіантом вирішення цієї проблеми, що дозволяє клітинам пухлини краще піддаватися хіміотерапії.

ЛІНІЇ ЛІКУВАННЯ

ХІМІОТЕРАПІЯ ПЕРША РІДКА (НАМІР)

Хіміотерапія негайно проводиться пацієнтам, які ще не отримували хіміотерапію. Доведено, що всі препарати, що використовуються в першій лінії, ефективні, показуючи, що вони збільшують кількість пацієнтів у живих і затримують прогресування захворювання.

ДРУГА РІДКА ХІМОТЕРАПІЯ (НАМІР)

Хіміотерапія проводиться після хіміотерапії першого ряду, яка була визнана недостатньою. Цей тип хіміотерапії також застосовується у пацієнтів з рецидивом раку.

ТРЕТІ РЯДКИ ХІМОТЕРАПІЇ АБО ВСТАВКИ

Кажуть, що хіміотерапія є третьою лінією або рятівною, коли її застосовують після хіміотерапії другої лінії, для якої результати не є задовільними. Цей тип хіміотерапії застосовується у пацієнтів із рецидивом раку.

ІНШІ ЛІНІЇ ХІМОТЕРАПІЇ

Оскільки в даний час нових препаратів багато, іноді можна запропонувати нові молекули пацієнтам, які вичерпали ефект звичайної хіміотерапії, або коли хіміотерапія з токсичних причин недоцільна.

Відповідно до своїх цілей

П'ять типів раку становлять понад три чверті проведених хіміотерапевтичних процедур. Це способи лікування раку травлення, 28%, раку молочної залози 20%, раку крові, 13%, раку легенів 12% та гінекологічних раків 5%.

КУРИТИВНА ХІМІОТЕРАПІЯ

У цьому випадку хіміотерапія є основним етапом лікування, і вона сама по собі може призвести до одужання пацієнта. Ця категорія включає хіміотерапію при таких станах:

  • Рак крові: лейкемія та лімфоми, ходжкінські захворювання чи ні
  • Хоріокарцинома плаценти
  • Деякі види раку яєчок
  • Певні дитячі ембріональні пухлини та певні саркоми
  • Деякі види раку яєчників
  • Деякі дрібноклітинний рак легенів
  • Деякі запальні раки молочної залози.

ПАЛІАТИВНА ХІМІОТЕРАПІЯ

Це хіміотерапія, що застосовується у пацієнтів із запущеним (IV стадія) або рецидивуючим раком. Метою лікування є боротьба з хворобою, а отже, продовження життя пацієнта та покращення його комфорту та, як наслідок, якості життя.

Відповідно до протоколу хіміотерапії.

МАСІВНА ХІМІОТЕРАПІЯ (ІНТЕНСИФІКАЦІЯ)

Чим вище введена доза, тим більша ймовірність вбити велику кількість ракових клітин, але також здорових клітин.
Їх іноді проводять під виглядом аутологічної трансплантації кісткового мозку або тепер під виглядом лікування гомологічними стовбуровими клітинами, взятими перед інтенсивною хіміотерапією завдяки використанню факторів росту.

Кровотворні стовбурові клітини, а також клітини шкіри та слизових оболонок травлення будуть серйозно уражені, спричиняючи такі побічні ефекти, як:

  • Пошкодження кісткового мозку (аплазія) за участю
    • Полінуклеарні білі кров'яні клітини, з інфекційним ризиком, який можна запобігти ізоляцією в стерильних умовах та, найчастіше, призначенням систематичної профілактичної антибіотикотерапії
    • Тромбоцити з великим ризиком кровотечі, особливо в шкірних покривах, шлунково-кишковому тракті, а також мозку, а також необхідність профілактичного переливання тромбоцитів
  • Значний мукозит та діарея, іноді вимагає регідратації та у всіх випадках щоденний догляд за порожниною рота (іноді використання морфінових ополіскувачів для рота)
  • Повна оборотна алопеція

Цей тип хіміотерапії можна розглядати у пацієнтів:

  • Молоді люди (віком до 50 або 60 років)
  • Не представляючи захворювань, що зачіпають органи-мішені несприятливого впливу цитотоксичних речовин, а також органів метаболізму або елімінації цих сполук.
  • Чия функція кісткового мозку не змінювалась попередніми обробками (перевірка багатства кісткового мозку під час збирання для аутотрансплантації).
  • Без метастатичного ураження кісткового мозку
  • Давши свою згоду після повної інформації та психологічно забезпечивши приблизно один місяць госпіталізації.

Поточні показання

Ці масивні хіміотерапії в основному пропонуються для лікування індукції гострого лейкозу, але іноді також для лікування солідних пухлин.
Буде призначена величезна доза антимітотика, щоб спробувати знищити всі ракові стовбурові клітини .
Вони також іноді використовуються як так зване лікування закриття певних солідних пухлин, таких як агресивні лімфоми, певні пухлини яєчок.

ЩІЛІ ХІМОТЕРАПІЇ

Ми говоримо про ущільнення, коли курси хіміотерапії зближуються, наприклад, кожні два тижні замість кожних трьох тижнів.

Лікувальна хіміотерапія

ЦІЛІ

У цьому випадку хіміотерапія є головним етапом, який, тим не менше, може доповнювати інший етап, і який, як сподіваємося, призведе до одужання пацієнта.
Через необхідність досягнення тривалої повної ремісії, що дозволяє сподіватися на лікування, може знадобитися посилити або ущільнити хіміотерапію з необхідністю застосовувати коригувальні заходи для проходження небезпечних шапок.

ЯКІ ХВОРОБИ ?

  • Лейкемія, лімфома
  • Рак яєчок
  • Хоріокарциноми плаценти
  • «Ембріональні» пухлини та нейробластоми у дітей
  • Кісткові саркоми
  • Рак яєчників,
  • Дрібноклітинний рак легенів,
  • Деякі запальні раки молочної залози.

Ад'ювантна або профілактична хіміотерапія

Це лікування спрямоване на знищення пухлинних клітин, які могли б уникнути місцевого лікування. Його також можна вводити, коли вторинної локалізації не виявлено, але певні фактори (метастази в лімфатичні вузли, ступінь пухлини, онкомаркери) викликають занепокоєння з приводу високого ризику рецидиву. Застосування хіміотерапії на ранній стадії пухлини може затримати розвиток стійкості до хіміотерапії, яка часто спостерігається при великих або метастатичних ракових пухлинах.

Ад'ювантна хіміотерапія пропонується, оскільки відомо, що статистично пацієнти частіше виживають з хіміотерапією, ніж без неї.
Однак для певного пацієнта це не обов'язково настільки зрозуміло, оскільки ускладнення хіміотерапії можуть, в деяких випадках, заперечити очікуваний позитивний ефект хіміотерапії.

Кажуть, що хіміотерапія є ад’ювантом, коли вона проводиться після місцевої терапії, хірургічного втручання або променевої терапії.

ЗА ЯКИХ РАКІВ ?

Це "стандарт" лікування певних видів раку.

Показаннями, для яких демонструється користь з точки зору виживання, є:

  • Рак молочної залози
  • Рак сечового міхура
  • Колоректальний рак
  • Саркоми та остеосаркоми
  • Деякі види раку легенів
  • Певні пухлини головного мозку.

Показання, для яких імовірна вигода

  • Раки, що розвиваються або мають високий ризик у ЛОР-сфері,
  • Розширений рак шийки матки

Первинна АБО НЕО-АДЖУМЕНТУЮЧА ХІМІОТЕРАПІЯ

Ця концепція була вперше розроблена щодо місцево поширених видів раку молочної залози. Метою первинної хіміотерапії є зменшення об’єму пухлини або ознак запалення. Це робиться для того, щоб за допомогою хірургічного втручання та/або променевої терапії вилікувати ракові пухлини, які спочатку здаються розвиненими.

Він також спрямований на збереження такого органу, як гортань, молочна залоза, сечовий міхур або кістка скелета, або на допомогу в місцевому лікуванні, зокрема у випадку великої пухлини, яку важко видалити.

Зазвичай прийнято вважати, що для оцінки ефективності лікування необхідні 2 або 3 курси хіміотерапії. Наприкінці цього періоду необхідно зробити нову оцінку, щоб оцінити можливості хірургічного та/або радіотерапевтичного лікування, яке, завдяки можливості, дає нову надію на виліковність.
Нарешті, використання хіміотерапії на ранній стадії пухлини може затримати розвиток стійкості до хіміотерапії, яка часто спостерігається при великих або метастатичних ракових пухлинах.

Недоліками цієї техніки є:

  • Затримка хірургічного лікування або променевої терапії і, отже, ризик прогресування пухлини,
  • Підвищений ризик пер- та післяопераційних ускладнень та променевих реакцій,
  • Труднощі патологоанатомів правильно класифікувати пухлину після хіміотерапії,
  • Індукція імуносупресії і, отже, більша сприйнятливість до інфекцій.

СВІЙШІ ПОКАЗНИКИ

Ця методика спрямована на поліпшення місцевого контролю за захворюванням, а отже, на полегшення менш руйнуючого хірургічного висічення та збереження функції, що пояснює, чому вона була дуже розроблена для лікування раку в ЛОР-сфері.
Він також використовується для лікування запущених ракових захворювань молочної залози, стравоходу, сечового міхура, гортані, анального каналу та деяких сарком та остеосарком.

Хіміотерапія в поєднанні з іншими методами лікування

Хіміотерапія також може застосовуватися в поєднанні з іншими методами лікування, такими як променева терапія або хірургічне втручання.
Процедури поєднуються для отримання кращого результату, ніж той, який можна отримати за одного способу лікування. Сьогодні завдяки використанню декількох терапевтичних методів можна ефективно лікувати більшість видів раку.