Інформація про мельдоній-мілдронат; Імпотенція
Мельдоній-мілдронат (лат. Meldonium (мілдронат)) - це метаболічний засіб, що нормалізує енергетичний обмін клітин, що піддаються гіпоксії або ішемії. Він підтримує енергетичний обмін серця та інших органів.
З 2012 року в Російській Федерації мельдонія входить до переліку основних та основних препаратів. Не схвалено Управлінням з контролю за продуктами та ліками (FDA) для використання в США, але його можна придбати через Інтернет без рецепта. З 1 січня 2016 року входить до чинного списку заборонених спортивних речовин Всесвітнього антидопінгового агентства.
Історія створення
Мельдоній був синтезований в середині 1970-х років в Інституті органічного синтезу Академії наук Латвійської РСР. Спочатку сполука була запатентована як засіб для контролю росту рослин та стимулювання росту тварин та птиці, а також використання її як проміжного продукту для синтезу поліамідних смол. На думку винахідника професора Іварса Кальвінса, ідея синтезувати мельдоній виникла внаслідок переходу потреби в ракетному паливі (гептиле). Концентрація діючої речовини зменшується на 1% за 2 роки, тому використовувати її вже за призначенням стає неможливо. Пізніше, коли стало ясно, що матеріал поводиться як кардіопротекторні тварини, з'явилася ідея використовувати його в клінічній медицині.
У 1976 р. Препарат отримав свідоцтво про авторське право від СРСР, а в 1984 р. Він був запатентований у США. З 1984 р. Препарат був схвалений для використання в медицині, після чого в СРСР проводились клінічні випробування. Ще до цього військові зацікавились Мілдронатом і почали використовувати його в Афганістані.
У 1992 році, в рамках розпаду Радянського Союзу та зміни патентної системи, препарат був перереєстрований в Латвії.
Фізичні та хімічні властивості
Спочатку з'єднання було описано як цвіттеріон (дигідрат), що має позитивний заряд на гідразінієвому фрагменті і негативний для карбоксилатної групи. У цій формі він кристалізується з етанолу і мав температуру плавлення 254-256 ° C, дуже добре розчинний у воді, легко розчинний у метанолі та етанолі.
Спектр ЯМР для ядер водню (1 Н) спостерігав два сигнали з хімічними зсувами 3,11 · 10-6 -. 3,11 ppm (частин на мільйон), (CH2 належить триплет) і 3,30 ppm (синглет належить. CH3) (джерело показує значення в застарілих одиницях тимчасового хімічного зсуву τ \ tau: 6,89 мд і 6, 70 мд, відповідно).
Згідно з патентом, процес синтезу цвіттеріонної форми мельдонію передається відповідному ефіру через колонку сильноосновної аніонообмінної смоли (наприклад, Amberlite IRA-400). Природа аніона X не впливає на ефективність синтезу, і використовується в якості вихідних сполук, метилу, етилу, ізопропілу та інших нижчих ефірів. Коли матеріал проходить через колонку, відбувається одночасний гідроліз складної ефірної групи та аніонообмін на гідроксид-іоні. Розчинником для синтезу може бути вода або полярний органічний розчинник, наприклад спирт.
Інші дослідження стосуються того факту, що цвіттеріонна форма сполуки має кілька недоліків. Він має високу гігроскопічність: при 100% вологості мелдон вбирає воду масою 10% від власної ваги і перетворюється на сироп. Крім того, сполука має швидкий період напіввиведення з організму (4-10 годин), що вимагає 2-4 рази на день для терапії. Крім того, речовина нестійка до нагрівання. Навіть при нагріванні до 40-45 ° C він починає втрачати кристалізаційну воду, а при додатковому нагріванні отримує неприємний колір і запах.
Було встановлено, що більшість сольових цвілі мельдонії мають фармакокінетичні властивості, які не відрізняються від властивостей цвіттеріонної мельдонії (це правило, як правило, виконується для всіх розчинних пар цвіттеріон-іон-сіль). Однак було встановлено, що у випадку з муллонієм солі деяких багатоосновних кислот також розчиняються у воді, проте виявляють особливі фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості. Таким чином, кислотні солі фумарової та малеїнової кислот, дигідрофосфат, сіль кислої щавлевої кислоти, сіль моно- або двозаміщеної муцитової кислоти, солі памоєвої та оротової кислот виявились більш придатними. Крім того, деякі з цих солей (наприклад, кислий фумарат) були негігроскопічними та жаростійкими.
Фармакологічна дія
В організмі людини карнітин синтезується з γ-бутиробетаїну. Мельдоній є структурним аналогом γ-бутиробетаїну, а отже, може інгібувати фермент γ-бутиробетаїну гідроксилазу, відповідальний за синтез карнітину. Мельдоній також зменшує всмоктування екзогенного карнітину в тонкому кишечнику (з їжі, напоїв тощо) завдяки конкурентному впливу на білок-транспортер, специфічний для OCTN2 (органічний транспортер катіону карнітину 2). В результаті в організмі зменшується концентрація карнітину кислоти та жирні кислоти уповільнюють процес передачі через мітохондріальні мембрани клітин серця (карнітин діє в цьому процесі як транспортер жирних кислот). Це уповільнення дуже важливо в період дефіциту кисню, оскільки при нормальному надходженні жирних кислот до серця та нестачі кисню відбувається неповне окислення жирних кислот. таким чином накопичують проміжні продукти, які надають шкідливий вплив на тканини серця, наприклад, ацилкарнітин, який блокує доставку АТФ до клітинних органел.
Одночасно швидкість метаболізму вуглеводів (гліколіз) зростає із уповільненням метаболізму жирних кислот, при якому виникає цитопротекторний ефект та більш ефективне утворення АТФ, наприклад, при окисленні вуглеводів, витрачених менше кисню при розрахунку для молекули АТФ при окисленні жирних кислот. Крім того, сам мельдоній сприяє активації гліколізу, збільшуючи експресію гексокінази, яка каталізує перетворення глюкози в глюкозо-6-фосфат.
Вивчається вплив мельдонії на процеси, пов’язані з діабетом. На різних моделях мишей показано, що мельдоній знижує концентрацію глюкози в крові, не збільшуючи концентрацію інсуліну. Препарат також запобігав розвитку дисфункції ендотелію та втраті больової чутливості при цукровому діабеті. В іншому дослідженні мельдонія підвищувала толерантність до глюкози та сповільнювала її ріст у крові у мишей з діабетом типу 1. Встановлено, що комбінація мельдонію з метформіном має синергетичний ефект при зниженні рівня глюкози та інсуліну, а також допомагає запобігти збільшенню ваги та зменшити концентрацію молочної кислоти, що зменшує ризик ацидозу при прийомі метформіну. Вважається, що ефект мельдонієвих процесів, пов’язаних з діабетом, заснований на зниженні концентрації ацилкарнітинів, що беруть участь у розвитку толерантності до інсуліну та діабету.
Оскільки синтез карнітину сповільнюється із застосуванням в організмі мельдонії, збільшується вміст γ-бутиробетаїну, який має судинорозширювальні властивості. При гострому інфаркті міокарда застосування препарату пригнічує формування некротичної зони, скорочує період реабілітації, покращує кровообіг в ішемічному вогнищі, сприяє перерозподілу крові в ішемічну область. При серцевій недостатності збільшується скоротливість міокарда, підвищується толерантність до фізичних вправ, зменшується частота нападів стенокардії. Мілдронат ефективний при лікуванні ішемічної хвороби серця та її наслідків. всебічна оцінка фармакологічної активності мілдроната показала такі сприятливі ефекти при порушеннях мозкового кровообігу та центральної нервової системи (ЦНС).
Мельдоній підвищує працездатність, зменшує симптоми психічного та фізичного стресу, покращує витривалість, усуває симптоми абстиненції хронічного алкоголізму.
Препарат всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Його біодоступність становить приблизно 78%, а максимальна концентрація досягається протягом 1-2 годин. В організмі він перетворюється на два основні метаболіти, які виводяться нирками з періодом напіввиведення 3-6 годин.
Побічні ефекти: диспепсія, неспокій, тахікардія, гіпотонія, свербіж.
Посилює розширення коронарної артерії та деякі гіпотензивні препарати, серцеві глікозиди. Можна поєднувати з антиангінальними препаратами, антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритміками, діуретиками, бронходилататорами. Через можливий розвиток помірної тахікардії та обережності гіпотензії при поєднанні з нітрогліцерином, ніфедипіном, альфа-адреноблокаторами, гіпотензивними та периферичними вазодилататорами.
Застосування в медицині
Для перорального або внутрішньовенного введення: при лікуванні складної ішемічної хвороби (стенокардія, інфаркт міокарда), застійна серцева недостатність, дисгормональна кардіоміопатія; у комплексній терапії гострих та хронічних порушень мозкового кровообігу (цереброваскулярні катастрофи та цереброваскулярна недостатність); зниження працездатності, фізична перевтома, післяопераційний період для прискорення реабілітації; хронічний синдром відміни від алкоголізму (у поєднанні зі специфічною терапією від алкоголізму).
Для парабульбарного введення: гострий розлад кровообігу в сітківці та крововиливи в сітківку гемофтальм різної етіології, тромбоз центральної вени сітківки та її гілок, ретинопатія різної етіології (включаючи діабетичну та ідіопатичну) - лише для парабульбарного введення.
У дітей та підлітків віком до 18 років ефективність та безпека не встановлені.
Багаторічний досвід лікування гострого інфаркту міокарда та нестабільної стенокардії кардіологічних кабінетів показує, що препарат триметилгідразину пропіонату дигідрату не є для мене низкою гострого коронарного синдрому, і його використання не є абсолютно необхідним.
Протипоказано підвищений внутрішньочерепний тиск, у тому числі при порушенні венозного дренажу, внутрішньочерепних пухлин, вагітності, лактації (лактації), гіперчутливості до препарату.
Допінговий скандал
Мельдоній був доданий до списку Всесвітнього антидопінгового агентства (WADA) 16 вересня 2015 року, дія розпочалася з 1 січня 2016 року. Раніше він входив до списку спостерігачів WADA. WADA розглядає препарат як метаболічний модулятор, подібний до інсуліну. Згідно з інформацією, опублікованою в журналі скринінгу та аналізу наркотиків у грудні 2015 року, згідно з кількома дослідженнями мельдоній на прийомі під час тренувань спортсменів покращує витривалість, покращує відновлення після працездатності, захищає від стресу та активізує функцію центральної нервової системи. В результаті мельдоній, доданий до класу S4 (гормони та модулятори метаболізму), забороняє перелік і забороняє використовувати його в умовах конкуренції та поза періодом.
Винахідник препарату, латвійський біохімік Іварс Кальвінс, висловив своє здивування та незгоду з цього питання, описавши абсурдну ситуацію та вказавши, що, за його словами, вважати мельдоній неправильним допінгом, назвав включення препарату в список допінгової дурості, ймовірно, мотивованою політичними чи комерційними міркуваннями. На думку розробника milludnia, заборона на його використання неминуче призведе до збільшення смертності у спортсменів.
У контексті скандалу з відкриттям мельдонію Крейг Ріді закликав збільшити фінансування WADA, пояснивши необхідність захисту інформаторів та фінансування, а також необхідне дозвіл від контролюючого органу.
Президент Росії Володимир Путін закликав не шукати теорій змови у діяльності WADA і вимагав від спортивних чиновників реагувати на зміни у списку заборонених речовин. У жовтні 2016 року В. Путін назвав історію скандалу з мельдонією "темною".