Інгібітори SGLT як терапевтичний варіант у пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу SpringerLink
Інгібітори SGLT як терапевтичний варіант для пацієнтів з діабетом 1 типу
Резюме
Хоча інсулінотерапія необхідна для виживання при цукровому діабеті 1 типу, досліджуються допоміжні антигіперглікемічні речовини, які можуть сприяти глікемічному контролю без збільшення ризику гіпоглікемії. Інгібітори котранспортера глюкози натрію (SLGT) призводять до глюкозурії та пов'язаного з цим зниження рівня цукру в крові, механізм, який потенційно є перспективним при цукровому діабеті 1 типу. Цей огляд узагальнює поточні дані про ефективність використання інгібітора SGLT при цукровому діабеті 1 типу, а також висвітлює ризик еуглікемічного кетоацидозу, пов'язаний з цією терапією.
Анотація
Хоча інсулінотерапія життєво необхідна для хворих на цукровий діабет 1 типу, необхідні підтримуючі засоби, що знижують рівень глюкози, які допомагають оптимізувати глікемічний контроль, не збільшуючи ризик гіпоглікемії. Інгібітори ко-транспортера глюкози натрію (SGLT) знижують рівень глюкози в крові за рахунок збільшення глюкозурії, механізму, який також діє при цукровому діабеті 1 типу. Цей огляд узагальнює поточні дані про ефективність інгібіторів SGLT при цукровому діабеті 1 типу та обговорює підвищений ризик розвитку еуглікемічного кетоацидозу, пов’язаного з цим класом препаратів.
вступ
Хронічно високий рівень цукру в крові у людей з діабетом 1 типу збільшує ризик розвитку мікросудинних [1] та макросудинних [2] ускладнень. Інтенсивна інсулінотерапія та оптимальний контроль рівня цукру в крові можуть значно зменшити ризик таких ускладнень, особливо у поєднанні з адекватним контролем артеріального тиску та ліпідного обміну [1, 2].
Оскільки інсулін можна вводити лише підшкірно під час терапії діабету 1 типу (T1DM), що не відповідає фізіологічному вивільненню з бета-клітини, це призводить до збільшення варіабельності цукру в крові, збільшення маси тіла та ризику гіпоглікемії [3, 4]. З цих причин багато людей з T1DM не досягають рекомендованих цільових показників [5, 6], а тривалість життя все ще нижча за середню для людей, метаболічно здорових.
Для подолання вищезазначених обмежень поточного режиму терапії інсуліном досліджуються додаткові варіанти медикаментозної терапії [7].
Зараз проводяться дослідження майже всіх класів речовин, використання яких має фізіологічний сенс. З групи інгібіторів дипептидилпептидази (DPP4i) ситагліптин є, мабуть, найбільш ретельно дослідженою речовиною в T1DM. Однак наявні дослідження не показують переконливої користі [8,9,10].
Результати дослідження REMOVAL, 36-місячного RCT ( = 438), в якому метформін досліджували як додаткову терапію до інсулінотерапії при T1DM, не міг показати значного зменшення товщини інтима-середовища каротиди в первинній кінцевій точці, а також спочатку помірного покращення гемоглобіну A1c (HbA1c) (-0, 24%) протягом тривалості дослідження [11].
В ADJUNCT ONE (52 тижні, = 1398), ліраглутид продемонстрував значне поліпшення HbA1c, зменшення ваги та зменшення добової дози інсуліну порівняно з плацебо, але покращення HbA1c було дуже помірним (залежно від дози антагоніста рецептора глюкагоноподібного пептиду 1 [GLP1-RA] між 0, 15–0,2% через 52 тижні), тоді як ризик гіпоглікемії та гіперглікемії з кетоацидозом значно зріс, що призвело до того, що Novo Nordisk припинив схвалення ліраглутиду при T1DM [12].
Оскільки інгібітори натрій-глюкозозв’язаного транспортера (SGLT) мають незалежний від інсуліну механізм дії та призводять до посиленого виведення глюкози з сечею, вони також представляють можливий варіант терапії на додаток до інсулінотерапії при T1DM. представити поточну ситуацію дослідження при T1DM та можливі побічні ефекти (огляд на рис. 1).
Огляд досліджень натрій-глюкозозв’язаного транспортера (SGLT) (1)/2 інгібіторів при цукровому діабеті 1 типу та їх основні характеристики
Емпагліфлозин - EASE-2 та EASE-3
Програма EASE (Емпагліфлозин як допоміжний засіб до терапії інсуліном) у пацієнтів з діабетом 1 типу (T1DM) включала два багатоцентрові, рандомізовані, подвійні сліпі, плацебо-контрольовані дослідження паралельної групи з пероральними дозами емпагліфлозину один раз на день протягом 52 тижнів (EASE-2) 26 тижнів (EASE-3). EASE-2 та EASE-3 вивчали безпеку та ефективність емпагліфлозину 10 та 25 мг як додаткову терапію до інтенсифікованої інсулінової терапії при T1DM, EASE-3 мав додаткову групу емпагліфлозину 2,5 мг.
723 пацієнти для EASE-2 та 961 пацієнт для EASE-3 були переважно зараховані до Європи та Північної Америки. Вони мали середню тривалість діабету
21,7 року та середній індекс маси тіла (ІМТ)
Зниження рівня HbA1c спостерігалось між -0,45 і -0,54% при застосуванні двох вищих доз емпагліфлозину, тоді як при застосуванні емпагліфлозину в дозі 2,5 мг спостерігалось зниження рівня HbA1c на -0,28%. Зниження ваги також було нижчим при застосуванні дози 2,5 мг (табл. 1). На відміну від дози 10 або 25 мг, низька доза не виявила збільшення частоти кетоацидозу [13].
Дапагліфлозин - DEPICT-1 та DEPICT-2
ДЕПІКТ-1
DEPICT-1 (Оцінка дапагліфлозину у пацієнтів з неадекватно контрольованим діабетом 1 типу) досліджував дапагліфлозин 5 мг та 10 мг порівняно з плацебо протягом 24 тижнів як додаткове лікування до інсулінотерапії у пацієнтів з неадекватно вилікованим T1DM.
778 переважно європейських учасників дослідження мали середній вік 42,5 (± 13,9) років та середню тривалість діабету 20,3 (± 11,8) років.
Як доза 5 мг, так і 10 мг дапагліфлозину продемонструвала значне зниження рівня HbA1c (-0,42 проти -0,45%) та маси тіла (-2,96% проти 3,72%). Частота діабетичного кетоацидозу становила 2% (дапагліфлозин 5 мг) та 3% (дапагліфлозин 10 мг) [14].
ДЕПІКТ-2
DEPICT-2 було другим рандомізованим дослідженням для оцінки ефективності та безпеки дапагліфлозину 5 мг та 10 мг протягом 24 тижнів як додаткової терапії інсуліном у 813 дорослих пацієнтів з діабетом 1 типу та неадекватним контролем глікемії. Хоча DEPICT 1 в основному проводився з європейськими та північноамериканськими учасниками дослідження, DEPICT-2 також включав 20% азіатських учасників.
Середній вік досліджуваної популяції становив 42,7 року при тривалості діабету 19,3 року. Середнє вихідне значення HbA1c становило 8,4%, середня початкова маса тіла - 79,2 кг, а середнє базове значення ІМТ - 27,6 кг/м 2 .
Результати дослідження були порівнянні з результатами дослідження DEPICT-1 (табл. 1; [15]).
Сотагліфлозин - inTandem1, inTandem2 і inTandem3
Подвійний інгібітор SGLT 1 та SGLT 2 сотагліфлозин досліджували у комбінації з інсулінотерапією в тандемних дослідженнях 1–3.
InTandem1
Це багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, проведене в 75 місцях в США та Канаді, оцінювало безпеку та ефективність перорального прийому сотагліфлозину 200 або 400 мг як додаткову терапію до інсуліну протягом 52 тижнів у дорослих пацієнтів. з неадекватно обробленим T1DM.
У дослідженні взяли участь 793 пацієнти із середньою тривалістю діабету 24,4 (± 12,8) років, середнім рівнем HbA1c 7,6% (± 0,7) та середнім ІМТ 29,7 кг/м 2.
Значення HbA1c можна зменшити, приймаючи сотагліфлозин 200 мг на -0,36% та сотагліфлозин 400 мг на -0,41%. Вага тіла зменшилась на −2,79% та −4,02% відповідно. Встановлено, що ризик діабетичного кетоацидозу збільшується при застосуванні сотагліфлозину в дозі 200 мг (3,4%) та 400 мг (4,2%) [16].
InTandem2
InTandem2 досліджував призначення сотагліфлозину 200 або 400 мг один раз на день у поєднанні з оптимізованою терапією інсуліном протягом 52 тижнів у дорослих із Т1ДМ.
782 пацієнти із середньою тривалістю діабету 18,4 року (± 10,9), середнім показником HbA1c 7,7% (± 0,8) та середнім ІМТ 27,8 кг/м 2 (± 5,1) потрапили в пастку в 17 європейських країнах та Ізраїлі.
Значення HbA1c знижувалось на -0,37% при застосуванні сотагліфлозину 200 мг та на -0,35% при застосуванні 400 мг. Маса тіла пацієнтів може бути зменшена на -2,48% під 200 мг та на -3,08% під 400 мг. Встановлено, що ризик діабетичного кетоацидозу становить 2,3% при застосуванні дози 200 мг та 3,4% при застосуванні 400 мг сотагліфлозину [17].
InTandem3
1402 учасники з T1DM отримували або сотагліфлозин 400 мг, або плацебо протягом 24 тижнів.
Сотагліфлозин 400 мг знижував HbA1c на -0,46% і масу тіла на -2,98 кг, показник діабетичних кетоацидоз становив 3% [18].
У всіх перелічених вище дослідженнях інгібітор SGLT не виявляв підвищеного ризику важкої гіпоглікемії [13, 15].
обговорення
У всіх дослідженнях фази 3 згаданих програм було продемонстровано зниження значення HbA1c, зниження добової дози інсуліну та зменшення ваги під час лікування інгібіторами SGLT у пацієнтів з T1DM та недостатній контроль глікемії. Усі дослідження включали учасників, у яких середній ІМТ був від 28 до 30 кг/м 2, навіть якщо це не було обов'язковим критерієм включення.
Як вже відомо з досліджень при цукровому діабеті 2 типу, інгібітори SGLT також збільшують ризик грибкових інфекцій статевих органів при T1DM. У той час як дапагліфлозин, сотагліфлозин та емпагліфлозин 10 або 25 мг мають прийнятну здатність знижувати рівень цукру в крові, всі вони мають до 3 разів вищий показник діабетичних кетоацидоз. Для емпагліфлозину 2,5 мг це збільшення не показано в EASE-3, але зниження рівня цукру в крові дуже помірне із зниженням HbA1c на -0,28%.
Оскільки інгібітори SGLT підтримують рівень цукру в крові в нормоглікемічному діапазоні навіть під час кетоацидозу шляхом подальшого виведення глюкози з сечею (еуглікемічний кетоацидоз), кетоацидози можуть бути розпізнані лише пізніше при терапії інгібіторами SGLT, оскільки гіперглікемія є важливою характеристикою. Кетоацидози залишаються потенційно небезпечним для життя ускладненням при Т1ДМ із рівнем смертності, який, за останніми даними США, становить менше 1% загалом, але значно вищий у людей старше 60 років [19]. Однією з можливих причин збільшення швидкості кетоацидоз є підвищена секреція глюкагону, що спостерігається при застосуванні інгібіторів SGLT. Це може призвести до збільшення транспорту жирних кислот до мітохондрій і, отже, до збільшення бета-окислення [20]. Відповідно, важливу роль відіграє правильний підбір потенційних пацієнтів з Т1ДМ, які повинні отримувати підтримуючу терапію інгібіторами SGLT (1)/2, а також освіта про правильну поведінку в контексті захворювань. У таблиці 2 узагальнено найважливіші заходи в контексті такого початку терапії.
В даний час процес затвердження інгібіторів SGLT при T1DM триває, але ще потрібно визначити, які групи пацієнтів можуть отримати від них особливу користь. Це в основному пацієнти із надмірною вагою або ожирінням із СД1, у яких інсулінотерапія не може досягти задовільного контролю рівня цукру в крові, незважаючи на спроби оптимізації. Чи має терапія інгібіторами SGLT, крім зниження рівня цукру в крові, також захисний ефект на нирки та/або серцево-судинну систему при T1DM, слід дослідити в окремих дослідженнях кінцевих точок.
література
Nathan DM, Genuth S et al (1993) Вплив інтенсивного лікування діабету на розвиток та прогресування довгострокових ускладнень при інсулінозалежному цукровому діабеті. N Engl J Med 329 (14): 977-986. https://doi.org/10.1056/NEJM199309303291401
Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY et al (2005) Інтенсивне лікування діабету та серцево-судинних захворювань у пацієнтів з діабетом 1 типу. N Engl J Med 353 (25): 2643-2653. https://doi.org/10.1056/NEJMoa052187
Дослідницька група з контролю за діабетом та ускладнень (1997) Гіпоглікемія у дослідженні щодо контролю та ускладнень діабету. Діабет 46 (2): 271-286 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9000705)
Дослідницька група DCCT (1988) Збільшення ваги, пов’язане з інтенсивною терапією при дослідженні контролю діабету та ускладнень. Догляд за діабетом 11 (7): 567-573. https://doi.org/10.2337/diacare.11.7.567
McKnight JA, Wild SH, Lamb MJE, Cooper MN, Jones TW, Davis EA et al (2015) Глікемічний контроль діабету типу 1 у клінічній практиці на початку 21 століття: міжнародне порівняння. Diabet Med 32 (8): 1036-1050 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25510978)
Miller KM, Foster NC, Beck RW, Bergenstal RM, DuBose SN, DiMeglio LA et al (2015) Сучасний стан лікування діабету типу 1 в США: оновлені дані з реєстру клінік T1D Exchange. Догляд за діабетом 38 (6): 971-978 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25998289)
George P, McCrimmon RJ (2013) Потенційна роль неінсулінової допоміжної терапії при цукровому діабеті 1 типу. Diabet Med 30 (2): 179-188. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2012.03744.x
Griffin KJ, Thompson PA, Gottschalk M, Kyllo JH, Rabinovitch A (2014) Комбінована терапія ситагліптином та лансопразолом у пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу (REPAIR-T1D): результати за 12 місяців багатоцентрового, рандомізованого, плацебо контрольоване, випробування фази 2. Ланцетний діабет Ендокринол 2 (9): 710-718
Харі Кумар KVS, Shaikh A, Prusty P (2013) Додавання ексенатиду або ситагліптину до інсуліну при новонародженому діабеті 1 типу: рандомізоване, відкрите дослідження. Diabetes Res Clin Pract 100 (2): e55 - e58. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2013.01.020
Zhao Y, Yang L, Xiang Y, Liu L, Huang G, Long Z et al (2014) Інгібітор дипептидилпептидази 4 ситагліптин підтримує функцію β-клітин у пацієнтів із нещодавно прихованим аутоімунним діабетом у дорослих: однорічне проспективне дослідження. J Clin Endocrinol Metab 99 (5): 876-880
Petrie JR, Chaturvedi N, Ford I, Brouwers MCGJ, Greenlaw N, Tillin T et al (2017) Серцево-судинні та метаболічні ефекти метформіну у пацієнтів з діабетом 1 типу (ВИДАЛЕННЯ): подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження. Ланцетний діабет Ендокринол 5 (8): 597-609. https://doi.org/10.2337/dc16-0691
Mathieu C, Zinman B, Hemmingsson JU, Woo V, Colman P, Christiansen E et al (2016) Ефективність та безпека ліраглутиду, доданого до лікування інсуліном при цукровому діабеті 1 типу: рандомізоване дослідження ADJUNCT ONE для лікування цільовим методом. Догляд за діабетом 39 (10): 1702-1710 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27506222)
Rosenstock J, Perkins BA, Marquard J, Laffel LM, Neubacher D, Kaspers S et al (2018) Емпагліфлозин як допоміжний препарат для інсулінотерапії при цукровому діабеті 1 типу: випробування EASE. Догляд за діабетом. Https://doi.org/10.2337/dc18-1749
Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tschöpe D et al (2017) Ефективність та безпека дапагліфлозину у пацієнтів з неадекватно контрольованим діабетом 1 типу (DEPICT-1): результати 24-тижневого багатоцентрового, подвійного сліпе, фаза 3, рандомізоване контрольоване дослідження. Ланцетний діабет Ендокринол 5 (11): 864-876
Mathieu C, Dandona P, Gillard P, Senior P, Hasslacher C, Araki E et al (2018) Ефективність та безпека дапагліфлозину у пацієнтів з неадекватно контрольованим діабетом 1 типу (дослідження DEPICT-2): 24-тижневі результати рандомізованого контрольоване випробування. Догляд за діабетом. Https://doi.org/10.2337/dc18-0623
Buse JB, Garg SK, Rosenstock J, Bailey TS, Banks P, Bode BW et al (2018) Сотагліфлозин у поєднанні з оптимізованою терапією інсуліном у дорослих з діабетом 1 типу: Північноамериканське дослідження Intandem1. Догляд за діабетом. Https://doi.org/10.2337/dc18-0343
Danne T, Cariou B, Banks P, Brandle M, Brath H, Franek E et al (2018) Зниження рівня HbA1c та гіпоглікемії на 24 та 52 тижні за допомогою сотагліфлозину у поєднанні з інсуліном у дорослих із діабетом 1 типу: Європейське дослідження Intandem2. Догляд за діабетом. Https://doi.org/10.2337/dc18-0342.
Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR et al (2017) Ефекти сотагліфлозину, доданого до інсуліну, у пацієнтів з діабетом 1 типу. N Engl J Med. Https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708337
Umpierrez G, Korytkowski M (2016) Діабетичні надзвичайні ситуації-кетоацидоз, гіперглікемічний гіперосмолярний стан та гіпоглікемія. Nat Rev Endocrinol 12 (4): 222-232. https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.15
Ogawa W, Sakaguchi K (2016) Евглікемічний діабетичний кетоацидоз, індукований інгібіторами SGLT2: можливий механізм та фактори, що сприяють цьому. J Дослідження діабету 7 (2): 135-138
Mccrimmon RJ, Henry RR (2018) Додаткова терапія інгібітора SGLT при цукровому діабеті 1 типу. Діабетологія 61: 2126-2133