Інгібування рецепторів CB1 та метаболізму римонабанту глюкози при цукровому діабеті 2 типу -
резюме
Ендоканабіноїдна система активується у пацієнтів з абдомінальним ожирінням. Рецептори CB1, що знаходяться в мозку, також експресуються в адипоцитах, м’язах, печінці, кишечнику та підшлунковій залозі. Їх блокування покращує толерантність до глюкози та ліпідний профіль завдяки підвищеній чутливості до інсуліну та адипонектину. Римонабант, селективний антагоніст рецептора CB 1, покращує глікемічний контроль у пацієнтів з діабетом 2 типу, які отримують лише дієту, метформін, сульфонілсечовину або інсулін, одночасно зменшуючи масу тіла та інші фактори ризику. Нові дослідження спрямовані на посилення ролі римонабанту у лікуванні діабету 2 типу, у профілактиці діабету 2 типу та у захисті серцево-судинної системи у пацієнтів з абдомінальним ожирінням.
Вступ
Цукровий діабет 2 типу є основною проблемою охорони здоров’я через постійно зростаючу поширеність, головним чином, пояснюється його тісним зв’язком із ожирінням1 та високим рівнем серцево-судинних ускладнень, пов’язаних з ожирінням живота, інсулінорезистентністю та метаболічним синдромом. 2,3 Лікування пацієнта з цукровим діабетом 2 типу, отже, передбачає комплексне лікування, орієнтоване на всі фактори ризику, включаючи ті, що пов'язані з ожирінням. 4 Важливість такого лікування нещодавно була підтверджена чудовими результатами зменшення серцево-судинних ускладнень під час спостереження за групою пацієнтів, які інтенсивно отримували лікування в дослідженні STENO-2. 5
Приблизно через десять років після свого відкриття ендоканабіноїдна система (SEC) викликала великий інтерес, оскільки виявилося, що вона включає специфічні рецептори, ендогенні ліганди та ферменти, здатні втручатися в біосинтез і деградацію цих лігандів. Це всюдисуща система, яка модулює багато фізіологічних функцій. 6 Ендоканабіноїди, отримані з поліненасичених жирних кислот, виробляються на вимогу, діють локально на специфічні рецептори CB1 та CB2, а потім негайно метаболізуються. Спочатку вважалося, що рецептори CB1 присутні в мозку, тоді як рецептори CB2 експресуються в периферичних клітинах щодо імунітету. Зараз ми знаємо, що це занадто обмежувальний погляд, оскільки рецептори CB1 присутні в багатьох периферичних органах (адипоцитах, печінці, скелетних м'язах, кишечнику, підшлунковій залозі) і що вони відіграють там регулюючу роль. 7,8 Крім того, рецептори CB2 також присутні в нервовій системі, але також і в підшлунковій залозі, де вони можуть модулювати секрецію інсуліну. 9
Очевидно, що хворий на цукровий діабет 2 типу представляє особливо цікаву мішень для конкретного антагоніста рецепторів CB1, такого як римонабант. 15-18 Крім того, цей препарат зараз є предметом значної програми клінічних досліджень у цій конкретній популяції, з часом сподіваючись побачити його визнаним новим пероральним протидіабетичним препаратом.
Цілями цієї статті є:
1. Коротко нагадаємо про вплив SEC, зокрема рецепторів CB1, на метаболізм глюкози.
2. Для узагальнення клінічних даних трьох великих досліджень, проведених під час тестування римонабанту у хворих на цукровий діабет 2 типу.
3. Коротко представити основні клінічні випробування, що тривають у цій конкретній популяції.
Ендоканабіноїдна система та метаболізм глюкози
Численні дослідження на тваринах та людях показали, що надмірно активний SEC пов’язаний із порушенням толерантності до глюкози, і що, навпаки, блокування рецепторів CB1 покращує метаболізм глюкози. Ці результати відкрили шлях для прийому римонабанту при лікуванні осіб із надмірною вагою або ожирінням, які страждають на діабет типу 2. 17,18
Вплив на чутливість до інсуліну
Наявність рецепторів CB1 було продемонстровано в мозку (контроль харчової поведінки), жировій тканині, особливо черевній (контроль вироблення адипонектину), печінці (контроль ліпогенезу) та скелетних м’язах (контроль поглинання глюкози) (рис. 1). Блокада рецепторів CB1 римонабантом призводить до принаймні трьох механізмів, які працюють на покращення чутливості до інсуліну. По-перше, це спричиняє збільшення виробництва адипонектину, 19 - специфічного гормону адипоцитів, який, як відомо, підвищує чутливість до інсуліну. По-друге, це зменшує печінковий ліпогенез, 21 що також сприяє поліпшенню чутливості до інсуліну, оскільки жирова печінка, як відомо, пов’язана з резистентністю до інсуліну. 22 Нарешті, це збільшує засвоєння глюкози скелетними м’язами, 23 або через прямий вплив на різні окислювальні процеси, 24 або опосередковано через підвищений рівень адипонектину. 20
Програма RIO показала, що оцінка індексу резистентності до інсулінової резистентності до моделі гомеостазу (HOMA) значно покращилася у групі пацієнтів із ожирінням або надмірною вагою, із супутніми захворюваннями або без них, які отримували 20 мг римонабанту порівняно з плацебо. 11-3 Статистичний аналіз показав, що приблизно половина покращення чутливості до інсуліну спостерігалася через втрату ваги, спричинену римонабантом, тоді як інша половина була незалежною від цього, і тому, ймовірно, пов'язана з прямим впливом блокування рецепторів CB1 на різні органи-мішені бере участь у чутливості до інсуліну (рисунок 1). 11-13.15
Поліпшення чутливості до інсуліну було підтверджено значним збільшенням підтвердженого індексу, що включає показники глюкози та інсулінемії в крові при пероральному тесті на гіперглікемію (OGTT) у двох із досліджень RIO (Rio-Lipids та Rio-Europe). Цей ефект супроводжується покращенням толерантності до глюкози після одного року спостереження, підтвердженого через два роки. Було б важливо провести дослідження на людях, які б показали поліпшення чутливості до інсуліну за допомогою римонабанту із застосуванням золотого стандарту "евглікемічний гіперінсулінемічний глюкозний затискач". 26 Це дослідження зараз триває (дослідження VICTORIA).
Вплив на секрецію інсуліну
Дослідження з римонабантом при цукровому діабеті 2 типу
Дослідження Ріо-Діабет
Ріо-Діабет 30 оцінив ефективність та безпеку застосування римонабанту у 1045 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу із зайвою вагою або ожирінням, які отримували метформін (65%) або сульфонілсечовину (35%), а рівновага була недосконалою (HbA1c від 6,5 до 10%) (табл. ). Порівняно з плацебо, рімонабант у дозі 20 мг призводить до більшого зменшення маси тіла (-5,3 проти -1,4 кг) та окружності живота (-5,2 проти -1,9 см). Рівень HbA1c (вторинна кінцева точка в цьому дослідженні) збільшився з 7,2% до 7,3% при застосуванні плацебо та знизився з 7,3% до 6,7% при застосуванні 20 мг римонабанту (різниця 0,7%, р 0,001, порівнянно з метформіном або сульфонілсечовиною). В один рік 42,9% пацієнтів, які отримували 20 мг римонабанту проти 20,8%, які отримували плацебо (p0,001), досягли значення HbA1c 6,5%. У підгрупі пацієнтів із вихідним рівнем HbA1c ≥8% абсолютне зниження HbA1c після одного року лікування римонабантом у дозі 20 мг досягло 1,1% (проти 0,3% при плацебо). Нарешті, порівняно з плацебо, рімонабант у дозі 20 мг викликає 8,4% збільшення рівня холестерину ЛПВЩ, зниження рівня тригліцеридів на 16,4%, зниження систолічного артеріального тиску на 2,3 мм рт. Ст. Та зменшення приблизно на 25% СРБ (усі суттєві відмінності).
Характеристика пацієнтів при включенні та основні результати (аналіз намірів для лікування - ІТТ: дельта проти плацебо), отримані в трьох дослідженнях у пацієнтів з діабетом 2 типу
Дослідження SERENADE
SERENADE 31 - це шестимісячне дослідження, в якому порівнювали 20 мг римонабанту (n = 138) з плацебо (n = 140) у нещодавно діагностованих хворих на цукровий діабет 2 типу, які не отримували інших пероральних антидіабетиків, із показником HbA1c від 7 до 10% під час дієти поодинці. Наприкінці дослідження рівень HbA1c (первинна кінцева точка в цьому дослідженні) знизився з 7,9% до 7,1% у групі римонабантів та з 7,9% до 7,5% у групі плацебо (різниця в лікуванні 0,51%; p = 0,0002) . У підгрупі пацієнтів із рівнем HbA1c ≥ 8,5% (у середньому 8,9%) спостерігали зменшення на 1,9% при застосуванні римонабанту проти 0,7% при плацебо (значна відмінність між лікуванням 1,25%; p = 0,0009). Відсоток пацієнтів, які прибули на рівень HbA1c 11 Нарешті, результати SERENADE повністю відповідають результатам Ріо-Діабет (оцінювали через шість місяців) з точки зору падіння рівня HbA1c, зменшення ваги, зменшення обсягу живота., підвищення рівня холестерину ЛПВЩ та зниження концентрації тригліцеридів (табл. 1).
Дослідження ARPEGGIO
Дослідження STRADIVARIUS
Дослідження профілактики діабету у пацієнтів з діабетом
Дослідження для запобігання серцево-судинних ускладнень
Хворий на цукровий діабет 2 типу має високий ризик серцево-судинної захворюваності та смертності, оскільки він поєднує в собі шкідливі наслідки хронічної гіперглікемії та множинні порушення, пов’язані з інсулінорезистентністю та метаболічним синдромом. 3-5 Римонабант, надаючи сприятливий вплив на декілька факторів ризику, повинен дати можливість отримати кращий серцево-судинний захист у осіб, що страждають ожирінням або надмірною вагою, що перебувають у групі ризику. Нещодавно отримані результати дослідження STRADIVARIUS із застосуванням методу IVUS (внутрішньосудинне ультразвукове дослідження), який кількісно визначає об’єм коронарної атероми, є багатообіцяючими в цьому відношенні. 33 Дійсно, якщо процентна зміна обсягу коронарної атероми (первинна кінцева точка) не була значною, то зміна загального обсягу нормалізованої атероми (заздалегідь визначеної вторинної кінцевої точки) була значною у групі, яка отримувала 20 мг римонабанту порівняно з група плацебо. Ці результати є тим обнадійливішими, оскільки вони були отримані лише після вісімнадцяти місяців спостереження за пацієнтами (38% з яких були діабетиками), які також отримували користь від інших звичайних коронарних захисних препаратів.
Дослідження CRESCENDO (Комплексне дослідження римонабанту для оцінки серцево-судинних кінцевих точок та результатів) є великим проспективним контрольованим випробуванням римонабанту у дозі 20 мг проти плацебо, що включає понад 17 000 пацієнтів, які спостерігаються протягом п’яти років. 36 Його метою є оцінка впливу римонабанту на частоту серцево-судинних подій у суб'єктів високого ризику через ожиріння живота, пов'язане з серцево-судинною історією, або поєднання факторів ризику, включаючи діабет типу 2. Щонайменше половина пацієнтів включали в CRESCENDO буде діабетиком, так що це дослідження, результати якого очікуються в 2011 році, має дати змогу продемонструвати, чи здатний римонабант завдяки своїм плейотропним ефектам знизити частоту коронарних та цереброваскулярних подій у цієї групи населення з підвищеним ризиком.
Висновок
Практичні наслідки
> У пацієнтів з діабетом 2 типу часто спостерігається абдомінальне ожиріння та множинні фактори серцево-метаболічного ризику, що вимагають комплексного лікування
> Ендоканабіноїдна система (через рецептори CB1) надмірно активізована у осіб із ожирінням, що сприяє погіршенню метаболічних відхилень та передбачає можливість терапевтичного втручання, спрямованого на обмеження шкідливих наслідків цієї надмірної активності.
> Римонабант - перший селективний антагоніст CB1-рецепторів ендоканабіноїдної системи; у дозі 20 мг/добу збільшує втрату ваги, зменшує окружність талії, збільшує рівень холестерину ЛПВЩ, зменшує концентрацію тригліцеридів, зменшує частку малих і щільних ліпопротеїдів ЛПНЩ, підвищує чутливість до інсуліну, покращує толерантність до глюкози, знижує артеріальний тиск, знижує Рівень СРБ та підвищення концентрації адипонектину у хворих на цукровий діабет 2 типу із ожирінням, а також у людей із ожирінням без діабету
> Римонабант суттєво знижує рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) у хворих на цукровий діабет 2 типу, які отримували лише дієту (SERENADE), пероральну антидіабетичну монотерапію (метформін або сульфонілсечовина) (Ріо-Діабет) та інсулін (ARPEGGIO). Це зменшення тим більше, чим вище базове значення HbA1c. Це можна пояснити лише приблизно 50% додаткової втрати ваги, яку забезпечує римонабант, що аргументує прямий метаболічний ефект молекули
> В даний час проводяться численні дослідження, щоб продемонструвати ефективність римонабанту в глікемічному контролі хворих на цукровий діабет 2 типу (порівняно зі стандартними пероральними антидіабетиками), у профілактиці діабету у людей групи ризику та в захисті від серцево-судинних ускладнень
> Римонабант є гарною альтернативою або терапевтичним доповненням у лікуванні хворих на цукровий діабет 2 типу з високим серцево-метаболічним ризиком через абдомінальне ожиріння за умови ретельного дотримання протипоказань до депресії