Інгібування рофлуміласту ФДЕ-4 як новий терапевтичний принцип
Лікар. мед. Клаудія Боршард-Тух, Зусмарсгаузен
З рофлуміластом (Daxas®) у липні 2010 року було затверджено новий пероральний протизапальний препарат для лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОЗЛ). Рофлуміласт призначається для тривалої терапії дорослим з важким перебігом ХОЗЛ та хронічним бронхітом та частими загостреннями в анамнезі на додаток до бронходилататорної терапії. У цих пацієнтів активний інгредієнт досягає зниження рівня загострення та додаткового поліпшення функції легенів. Слід зазначити, що рофлуміласт не є прямим бронходилататором, а тому не підходить як екстрений препарат. На симпозіумі, організованому Nycomed в липні 2010 року в Баден-Бадені, були представлені дані досліджень, що мають значення для затвердження.
Нейтрофіли та еозинофіли, макрофаги, епітеліальні клітини та Т-лімфоцити беруть участь у бронхіальному запаленні при хронічній обструктивній хворобі легенів (ХОЗЛ). Діяльність запальних клітин контролюється каскадом внутрішньоклітинних біохімічних реакцій. Циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ) активує ферменти, що пригнічують функцію запальних клітин. У запальних та структурних клітинах рівень цАМФ контролюється ферментом фосфодіестеразою (ФДЕ) 4, який каталізує розпад цАМФ. Механізм дії рофлуміласту (Daxas ®) заснований на прямому інгібуванні фосфодіестерази-4 з подальшим збільшенням внутрішньоклітинної концентрації цАМФ. Клінічними корелятами цього механізму є поліпшення функції легенів та зменшення рівня загострення.
Фармакокінетика
Абсолютна біодоступність рофлуміласту становить 79% після одноразової пероральної дози 500 мкг. Зв’язування з білками плазми крові рофлуміласту та його основного метаболіту рофлуміласту N-оксиду становить приблизно 99 та 97% відповідно. Об'єм розподілу ліпофільної речовини великий - близько 2,9 л/кг при одноразовому прийомі 500 мкг.
Рофлуміласт піддається інтенсивному метаболізму у фазі I (через ізоферменти цитохрому P450, особливо CYP3A4 та CYP1A2) та реакціях фази II (кон’югація). Середній ефективний період напіввиведення рофлуміласту з плазми крові становить приблизно 17 годин, а основного метаболіту рофлуміласт-N-оксиду, який також є протизапальним, становить приблизно 30 годин. Близько 70% виведення відбувається нирками у вигляді неактивних метаболітів. У діапазоні доз від 250 до 1000 мкг фармакокінетика рофлуміласту та його основного метаболіту пропорційна дозі.
Взаємодія з наркотиками
Немає даних про взаємодію рофлуміласту з інгаляційним глюкокортикоїдним будесонідом та інгаляційними бета2-симпатоміметиками сальбутамолом та формотеролом, які зазвичай використовуються при ХОЗЛ. Також не було взаємодій з антагоністом рецептора цистеїніллейкотрієну 1 (CysLT1) монтелукастом або з дигоксином, силденафілом, варфарином та мідазоламом.
Коли одночасно вводили теофілін, загальне інгібування ФДЕ-4 збільшувалось на 8% - супроводжувати тривалу терапію теофіліном не рекомендується через недостатню кількість даних.
Дослідження взаємодії з інгібіторами CYP1A2, такими як флувоксамін, та комбінованими інгібіторами CYP3A4/Cyp1A2, такими як циметидин, показали суттєво посилене інгібування PDE-4. Відповідно, одночасне використання цих речовин може призвести до збільшення експозиції та непереносимості рофлуміласту. І навпаки, одночасний прийом індуктора ферменту рифампіцину призвів до зменшення загального інгібування PDE-4 - прийом сильних індукторів цитохрому P450, таких як фенобарбітал, карбамазепін або фенітоїн, може, як наслідок, знизити ефективність рофлуміласту.
Клінічні дослідження
Рофлуміласт проти плацебо
Схвалення рофлуміласту базується на результатах кількох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень фази III, включаючи два однорічні дослідження М2-124 та М2-125, в яких брали участь понад 3000 колишніх або нинішніх курців (принаймні 20 злітних років) старше 40 років із важкою до дуже важкою ХОЗЛ та хронічним бронхітом. Ємність секунди (ОФВ1) учасників дослідження становила менше 50% від цільового значення після введення бронходилататора. У всіх пацієнтів у попередньому році було принаймні одне загострення, яке вимагало терапії глюкокортикоїдами та/або госпіталізації.
Пацієнти отримували або 500 мкг рофлуміласту, або плацебо один раз на день перорально протягом 52 тижнів. Крім того, бета2-симпатоміметик короткої дії (RABA) може бути використаний як препарат на вимогу. Існуючу терапію бета2-симпатоміметиком тривалої дії (LABA) можна продовжувати; антихолінергічні засоби короткої дії дозволялися пацієнтам, які не приймали LABA.
Основними кінцевими точками двох подвійних сліпих досліджень були зниження частоти помірних та важких загострень та покращення ємності в одну секунду, виміряне перед застосуванням бронхілататора рофлуміластом.
Визначені первинні кінцеві точки були досягнуті в обох дослідженнях. Зведений аналіз двох досліджень привів до 1,14 помірного до важкого загострення на пацієнта та рік рофлуміласту порівняно з 1,37 загострення плацебо (відносне зниження ризику при застосуванні рофлуміласту: 17%; p ®, станом на липень 2010.
Calverley MA, et al. Рофлуміласт при симптоматичній хронічній обструктивній хворобі легенів: два рандомізованих клінічних випробування. Lancet 2009; 374: 685-94.
Fabbri LM, et al. Рофлуміласт при хронічній обструктивній хворобі легенів від середньої до важкої форми, що лікується за допомогою довготривалих бронходилататорів: два рандомізованих клінічних дослідження. Lancet 2009; 374: 695-703.