Інкретини, секреція інсуліну та медицина діабету

секреція

  • На початок сторінки
  • резюме
  • Дії підшлункової залози .
  • Позапанкреатичні дії .
  • Нулізиготні миші .
  • GLP-1 та .
  • Висновки
  • Список літератури
  • Список малюнків

Інкретини, секреція інсуліну та діабет

Гормони глюко-інкретину при секреції інсуліну та цукровому діабеті

Інститут фізіології, 27, rue du Bugnon, 1005 Лозанна, Швейцарія

Прийом поживних речовин викликає складну гормональну реакцію, спрямовану на стимулювання використання глюкози в печінці, м’язах та жировій тканині, щоб мінімізувати підвищення рівня глюкози в крові. Секреція інсуліну β-клітинами підшлункової залози відіграє головну роль у цій реакції. Хоча секреторна реакція β-клітин головним чином контролюється рівнем глюкози в крові, гормони кишечника, що виділяються у відповідь на прийом їжі, відіграють важливу роль у посиленні секреції інсуліну, стимульованого глюкозою. Ці гормони глюко-інкретину є GLP-1 (глюкагоноподібний пептид- 1) та GIP (глюкозалежний інсулінотропний поліпептид). Їх дія на β-клітини підшлункової залози залежить від зв’язування зі специфічними G-зв’язаними рецепторами, пов’язаними з активацією шляху аденілілциклази. На додаток до свого впливу на секрецію інсуліну, обидва гормони також стимулюють вироблення інсуліну на рівні транскрипції та трансляції та позитивно регулюють β-клітинну масу. Оскільки глюкозозалежна інсулінотропна дія GLP-1 зберігається у хворих на цукровий діабет 2 типу, цей пептид зараз розроблений як новий терапевтичний препарат для цієї хвороби.

GIP (глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид) - це пептид з 42 амінокислотами, що продукується К-клітинами дванадцятипалої кишки. Його секрецію стимулюють глюкоза та жирні кислоти. GLP-1 (глюкагон, як пептид- 1) продукується в L-клітинах тонкої кишки та клубової кишки за допомогою диференціального механізму протеолітичного розщеплення молекули препроглюкагону (Фігура 1) [1]. Секреція GLP-1 стимулюється головним чином глюкозою, завдяки прямому механізму розпізнавання на рівні L-клітин, але, ймовірно, також непрямому механізму, що залучає кишкову нервову систему. Це могло б пояснити одночасність секреції GIP та GLP-1 після прийому їжі, тоді як клітини, що їх виробляють, розташовані відповідно в проксимальній та дистальній областях кишечника.

Механізм утворення GLP-1 (глюкагон, як пептид-1). Молекула попереднього про-глюкагону експресується в L-клітинах кишечника та α-клітинах ендокринної підшлункової залози. Диференціальні механізми протеолітичного розщеплення призводять в обох типах клітин до продукування пептидів з різною біологічною активністю. У кишкових клітинах проглюкагон розщеплюється з утворенням гліцентину та оксинтомодуліну, фізіологічна роль яких при нормальних спостережуваних концентраціях у циркуляції ще не визначена. GLP-1, який може бути у амідованій формі (звана амідом GLP-1 (7-37) або GLP-1 (7-36)), і GLP-2 - два основні біологічно активні пептиди. В α-клітинах підшлункової залози GLP-1 і GLP-2 не виробляються, або лише у відносно дуже малих кількостях, тоді глюкагон є найпоширенішим активним біологічним пептидом. ВРП: пов'язаний з гліцентином поліпептид; MPF: основний пептид, отриманий проглюкагоном; IP2: інтервенційний пептид 2; GLP-1 та -2: глюкагон, як пептид-1 і -2.

Дії підшлункової залози GIP та GLP-1

У β-клітинах підшлункової залози GIP та GLP-1 зв’язуються зі специфічними гептагелевими рецепторами, пов’язаними з активацією аденилатцилази та продукуванням циклічного АМФ [2, 3]. Інсулінотропний ефект цих гормонів спостерігається лише за наявності концентрації глюкози, що дорівнює або перевищує нормоглікемію [4]. Отже, глюко-інкретини є потенціалами ефекту глюкози і не впливають на секрецію інсуліну за відсутності цієї поживної речовини. Молекулярні механізми, за допомогою яких збільшення внутрішньоклітинного цАМФ стимулює сигнальний шлях глюкози, ще не до кінця вивчені. Однак, схоже, ця стимуляція включає шлях, який залежить від активації протеїнкінази А (залежно від цАМФ). Також був описаний шлях, незалежний від протеїнкінази А [5]: це залежить від взаємодії цАМФ з білком AMPc-GEF (або Epac2), який утворює комплекс (AMPc-GEF-Rim1), здатний стимулювати активність невеликий білок G (Rab3), який бере участь в екзоцитозі гранул інсуліну.

(→) м/с 1996, n ° 3, с.386 і 392

Позапанкреатичні дії GLP-1

Щоб виміряти інтерес GLP-1 до нових терапевтичних підходів, також необхідно зрозуміти його інтегровану роль на рівні організму. Таким чином, GLP-1 також має важливий вплив на інші фізіологічні функції, що беруть участь у підтримці вуглеводного та енергетичного гомеостазу. Одним з перших визнаних позапанкреатичних дій GLP-1 є його здатність сповільнювати спорожнення шлунка [11]. Цей ефект залежить від цілісності блукаючого нерва, що вказує на те, що GLP-1, ймовірно, спрацює завдяки розпізнаванню з боку вегетативної нервової системи [12]. Наслідком уповільнення спорожнення шлунка є зменшення швидкості всмоктування глюкози з епітелію кишечника і, отже, зменшення коливань цукру в крові після їжі.

GLP-1 може також впливати на зменшення споживання їжі, як це спостерігалося під час внутрішньоцеребровентрикулярного введення GLP-1 щурам [13] (→). Системне щоденне введення екзендіну-4 щурам протягом декількох тижнів також призводить до зменшення споживання їжі та маси тіла [14]. Ці ефекти, ймовірно, є вторинними щодо зменшення спорожнення шлунка, тоді як ефекти, спричинені інтрацеребровентрикулярними ін’єкціями GLP-1, є результатом змін у діяльності нервових ланцюгів, що контролюють прийом їжі. Можливість того, що GLP-1 може модулювати активність цих нейронних ланцюгів, підтверджується також наявністю рецепторів GLP-1 у гіпоталамусі та нейронів, що продукують GLP-1, у стовбурі мозку (одиночне ядро ​​пучка та площа пострема), які проектують аксони в гіпоталамус [15].

(→) м/с 1997, n ° 2, с.278

GLP-1 також відіграє важливу роль у функціонуванні гепатопортального глюкодетектора. Цей глюкодетектор реагує на наявність градієнта глюкози між ворітною веною та периферичною кров’ю [16], як це спостерігається під час прийому їжі. Він активізує накопичення глюкози в печінці, використання глюкози певними м’язами та коричневою жировою тканиною, пригнічує секрецію глюкагону, спричинену гіпоглікемією, та спричиняє припинення прийому їжі. В останніх роботах ми показали, що здатність датчика активуватися глюкозою та стимулювати кліренс глюкози з периферичних тканин залежить від наявності функціонального рецептора GLP-1 [17].

Миші нулізиготні на GIP та GLP-1 рецептори

Інактивація гена рецептора GLP-1 [18] призводить до помітної непереносимості глюкози при пероральних тестах та зниження секреції інсуліну через 30 хвилин. З іншого боку, при інтраперитонеальних тестах непереносимість дуже незначна, а споживання їжі є нормальним.

Інактивація GIP-рецептора [19] призводить до подібного фенотипу, який, однак, погіршується при висококалорійній дієті, з розвитком вираженої непереносимості глюкози при інтраперитонеальних тестах. Однак відсутність GIP-рецептора надає мишам стійкості до розвитку ожиріння, коли вони отримують дієту з високим вмістом жиру, тоді як контрольні миші страждають ожирінням, коли вони мають високу секрецію цього гормону [20]. Це свідчить про те, що GIP-рецептор, який також присутній у жировій тканині, бере участь у розвитку ожиріння, коли дієта містить занадто багато жиру.

GLP-1 та лікування діабету 2 типу

GLP-1, на відміну від GIP, зберігає сильну інсулінотропну дію у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2. Оскільки ефект GLP-1 залежить від глюкози, його введення, навіть у високих дозах, не пов’язане з ризиком гіпоглікемії. Крім того, завдяки своїй здатності стимулювати синтез інсуліну, його використання допомагає підтримувати запаси інсуліну β-клітин. Ці ефекти були продемонстровані численними дослідженнями, проведеними на хворих на цукровий діабет [21, 22]. Навіть у пацієнтів з дуже високим рівнем цукру в крові натще, які більше не реагують на звичайні гіпоглікемічні засоби (сульфонілсечовини), введення GLP-1 дозволяє повністю нормалізувати рівень цукру в крові, стимулюючи тимчасову секрецію інсуліну і повертаючись до базового рівня при досягненні нормоглікемії.

Висновки

Гормони глюко-інкретину GIP та GLP-1 відіграють неоднакову роль у механізмах вуглеводного та енергетичного гомеостазу, зокрема у посиленні секреції інсуліну, індукованої глюкозою, та підтримці диференційованої функції β-клітин підшлункової залози. Інші ролі, більш відомі за GLP-1, вказують на участь цього пептиду у спорожненні шлунка, контролі надходження їжі та механізмах глюкодетекції, що контролюють використання глюкози периферичними тканинами та пригнічення секреції глюкагону. Нарешті, GLP-1 має надзвичайно цікаву протидіабетичну дію, оскільки діє також на рівні секреції інсуліну - але без ризику гіпоглікемії - як на рівні контролю прийому їжі та маси тіла. Сучасна розробка стійких до деградації форм GLP-1 повинна зробити можливим у відносно недалекому майбутньому можливість використовувати цей пептид як новий протидіабетичний препарат.

Список літератури

  1. Орсков С. Глюкагоноподібний пептид-1, новий гормон ентеро-інсулярної осі. Diabetologia 1992; 35: 701–11. [Google Scholar]
  2. Usdin VG, Mezey E, Button DC, Brownstein MJ, Bonner TI. Шлунковий інгібуючий поліпептидний рецептор, який входить до сімейства секретинвазоактивних кишкових пептидних рецепторів, широко поширений у периферичних органах та мозку. Ендокринологія 1993; 133: 2861–70. [Google Scholar]
  3. Торенс Б. Експресійне клонування рецептора бета-клітин підшлункової залози для глюко-інкретинового гормону глюкагоноподібного пептиду I. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 8641–5. [Google Scholar]
  4. Weir GC, Mojsov S, Hendrick GK, Habener JF. Глюкагоноподібний пептид 1 (7-37) дії на ендокринну підшлункову залозу. Діабет 1989; 38: 338–42. [Google Scholar]
  5. Ozaki N, Shibasaki T, Kashima Y, et al. cAMPGEFII є безпосередньою мішенню cAMP при регульованому екзоцитозі. Nat Cell Biol 2000; 2: 805–11. [Google Scholar]
  6. Xu G, Stoffers DA, Habener JF, Bonner-Weir S. Exendin-4 стимулює реплікацію β-клітин та неогенез, що призводить до збільшення маси β-клітин та поліпшення толерантності до глюкози у діабетичних щурів. Діабет 1999; 48: 2270–6. [Google Scholar]
  7. Tourrel C, Bailbe D, Lacorne M, Meile MJ, Kergoat M, Portha B. Стійке поліпшення діабету 2 типу у моделі щурів Гото-Какідзакі шляхом розширення маси β-клітин у переддіабетичний період глюкагоноподібним пептидом-1 або екзендін-4. Діабет 2002; 51: 1443–52. [Google Scholar]
  8. Stoffers DA, Kieffer TJ, Hussain MA, et al. Агоністи інсулінотропного глюкагоноподібного пептиду 1 стимулюють експресію гомеодоменного білка IDX-1 та збільшують розмір острівців у підшлунковій залозі миші. Діабет 2000; 49: 741–8. [Google Scholar]
  9. Ehses JA, Pelech SL, Pederson RA, McIntosh CHS. Глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид активує модуль Raf-Mek1/2- ERK1/2 за допомогою циклічного шляху, опосередкованого AMP/cAMP-протеїнкінази/Rap1. J Biol Chem 2002; 277: 37088–97. [Google Scholar]
  10. Гомес Е, Причард С, Герберт Т.П. цАМФ-залежна протеїнкіназа та приплив Са 2+ через напружені кальцієві канали L-типу опосередковують незалежну від рафіну активацію позаклітинної регульованої кінази у відповідь на глюкагоноподібний пептид-1 у β-клітинах підшлункової залози. J Biol Chem 2002; 277: 48146–51. [Google Scholar]
  11. Schjoldager BTG, Mortensen PE, Christiansen J, Ørskov C, Holst JJ. GLP-1 (глюкагоноподібний пептид 1) та усічений GLP-1, фрагменти людського проглукагону, інгібують секрецію шлункової кислоти у людини. Dig Dis Sci 1989; 3: 703–8. [Google Scholar]
  12. Wettergren A, Vojdemann M, Holst JJ. Глюкагоноподібний пептид-1 пригнічує роботу шлунково-підшлункової залози, пригнічуючи центральний парасимпатичний відтік. Am J Physiol 1998; 275: G984–92. [Google Scholar]
  13. Тертон М.Д., О’Ші Д, Ганн І та ін. Роль глюкагоноподібного пептиду-1 у центральній регуляції годування. Природа 1996; 379: 69–72. [Google Scholar]
  14. Szayna M, Doyle ME, Betkey JA, et al. Exendin-4 уповільнює споживання їжі, збільшення ваги та відкладення жиру у щурів Цукера. Ендокринологія 2000; 141: 1936–41. [Google Scholar]
  15. Larsen PJ, Tang-Christansen M, Holst JJ, Ørskov C. Розподіл глюкагоноподібного пептиду-1 та інших пептидів, отриманих препроглюкагоном, у гіпоталамусі та стовбурі мозку щурів. Неврологія 1997; 77: 257–70. [Google Scholar]
  16. Burcelin R, Dolci W, Thorens B. Зондування глюкози гепатопортальним датчиком залежить від GLUT2. Аналіз in vivo у нульових мишей GLUT2. Діабет 2000; 49: 1643–8. [Google Scholar]
  17. Burcelin R, DaCosta A, Drucker D, Thorens B. Компетентність глюкози сенсора гепатопоральної вени вимагає наявності активованого рецептора GLP-1. Діабет 2001; 50: 1720–8. [Google Scholar]
  18. Scrocchi LA, Brown TJ, MacLusky N, et al. Непереносимість глюкози, але нормальне насичення у мишей з нульовою мутацією гена рецептора глюкагоноподібного пептиду-1. Nat Med 1996; 2: 1254–8. [Google Scholar]
  19. Miyawaki K, Yamada Y, Yano H, et al. Непереносимість глюкози, спричинена дефектом ентеро-інсулярної осі: дослідження на мишах, що гальмують шлунковий поліпептидний рецептор. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 14843–7. [Google Scholar]
  20. Miyawaki K, Yamada Y, Ban N, et al. Інгібування інгібуючого передавання сигналів шлункового поліпептиду запобігає ожирінню. Nat Med 2002; 8: 738–42. [Google Scholar]
  21. Рахман Дж., Гріббл Ф.М., Барроуз Б.Є., Леві Дж. К., Бьюкенен К.Д., Тернер Р.Ц. Нормалізація реакцій інсуліну на глюкозу шляхом нічної інфузії аміду глюкагоноподібного пептиду 1 (7- 36) у пацієнтів з NIDDM. Діабет 1996; 45: 1524–30. [Google Scholar]
  22. Рахман Дж., Барроуз Б.А., Леві Дж.К., Тернер Р.Ц. Майже нормалізація добових концентрацій глюкози шляхом постійного введення глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) у суб'єктів із NIDDM. Діабетологія 1997; 40: 205–11. [Google Scholar]
  23. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Вплив 6-тижневого курсу глюкагоноподібного пептиду 1 на глікемічний контроль, чутливість до інсуліну та функцію β-клітин при цукровому діабеті 2 типу: дослідження паралельної групи. Lancet 2002; 359: 824–30. [Google Scholar]
  24. Холст Дж. Терапія цукрового діабету 2 типу на основі дії глюкагоноподібного пептиду-1. Diabetes Metab Res Rev 2002; 18: 430–41. [Google Scholar]

Список малюнків

Механізм утворення GLP-1 (глюкагон, як пептид-1). Молекула попереднього про-глюкагону експресується в L-клітинах кишечника та α-клітинах ендокринної підшлункової залози. Диференціальні механізми протеолітичного розщеплення призводять в обох типах клітин до продукування пептидів з різною біологічною активністю. У кишкових клітинах проглюкагон розщеплюється з утворенням гліцентину та оксинтомодуліну, фізіологічна роль яких при нормальних спостережуваних концентраціях у циркуляції ще не визначена. GLP-1, який може бути у амідованій формі (звана амідом GLP-1 (7-37) або GLP-1 (7-36)), і GLP-2 - два основні біологічно активні пептиди. В α-клітинах підшлункової залози GLP-1 і GLP-2 не виробляються, або лише у відносно дуже малих кількостях, тоді глюкагон є найпоширенішим активним біологічним пептидом. ВРП: пов'язаний з гліцентином поліпептид; MPF: основний пептид, отриманий проглюкагоном; IP2: інтервенційний пептид 2; GLP-1 та -2: глюкагон, як пептид-1 і -2.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.