Inserm 1266 Паризький інститут психіатрії та нейронаук INSERM IPNP

Вразливість до психічних та наркологічних розладів

Лабораторія зосереджує свою роботу на пошуку прогнозуючих факторів та/або вразливості до звикання, зокрема розладів харчування, включаючи нервову анорексію та зловживання речовинами, включаючи алкогольну залежність.

Підходи, що використовуються в нашій лабораторії, - це потрійний, фенотиповий/ендофенотип, розвиток та генетичний/епігенетичний аналіз поведінки, що викликає залежність. Ми підтверджуємо ці підходи функціональним аналізом молекулярної біології та геноміки на моделях клітинних культур in vitro та in vivo у тварин.

Метою нашої роботи є виявлення біомаркерів для діагностики та прогнозу залежностей, зокрема нервової анорексії, з метою запропонувати найбільш відповідну допомогу пацієнтам та розробити нові методи лікування.

5 Основні публікації

Версія Française

Резюме
Презентація
Що таке наркоманія ?
Нервова анорексія
Наше недавнє дослідження щодо нервової анорексії
Фенотиповий аналіз та ендофенотипи
Аналіз розвитку
Генетика та епігенетика: біологічні маркери
Тваринні моделі
Висновки

Лабораторія зосереджує свою роботу на пошуку прогностичних факторів та/або вразливості до звикання, зокрема розладів харчування, включаючи нервову анорексію та зловживання речовинами, включаючи алкогольну залежність.

Підходи, що використовуються в нашій лабораторії, - це потрійний, фенотиповий/ендофенотип, розвиток та генетичний/епігенетичний аналіз поведінки, що викликає залежність. Ми підтверджуємо ці підходи функціональним аналізом молекулярної та геномної біології на моделях in vitro клітинних культур та in vivo у тварин.

Рисунок: Представлення нашої дослідницької роботи

Що таке наркоманія ?

Порушення звикання можуть відповідати зловживанню або залежності та стосуватися речовин (таких як алкоголь, кокаїн, конопель, тютюн тощо) або поведінки (таких як патологічні азартні ігри, розлади харчування, певні спортивні заходи тощо). Крім того, вони базуються на двох важливих загальних механізмах звикання: ефект винагороди (підвищений) та інгібуючий контроль (знижений). Алкогольна залежність дуже вивчена в нашій лабораторії, справді Європа є місцем у світі, де споживання алкоголю є найвищим, а Франція є однією з п’яти європейських країн, де рівень є важливішим, незважаючи на нещодавнє зниження.

Активізація системи винагороди мозку є центральною частиною проблем із вживанням речовин - корисне відчуття, яке відчувають люди внаслідок прийому речовин, може бути настільки глибоким, що вони нехтують іншими звичними видами діяльності.
Незважаючи на те, що фармакологічні механізми для кожного класу речовин різні, активація системи винагороди схожа на різні речовини, викликаючи почуття задоволення або ейфорії, люди часто кажуть, що вони "сидять".

Нервова анорексія

Наше недавнє дослідження щодо нервової анорексії

Малюнок: парадигма для оцінки ваги різних силуетів

Фігура: парадигма відчуття задоволення від різних силуетів

Фенотиповий аналіз та ендофенотипи

Наш ендофенотиповий підхід, охоплений нашим підходом, є "фенотиповим", тобто він базується на тому, що ми спостерігаємо. Таким чином, ми шукаємо прості клінічні детермінанти, спільні для різних залежностей, що дозволяє спростити визначення концепції, на якій базуються генетичні дослідження (відділ CMME проф. Філіпа Горвуда, Hôpital Sainte-Anne, департамент проф. Hôpital Louis Mourier, Кафедра проф. У клінічному реєстрі дослідження беруть до уваги вік початку захворювання, супутню психічну патологію, реакцію на лікування (психофармакогенетика), когнітивні функції функціонування, оцінені за допомогою експериментальних парадигм, що вимірюють імпульсивність та негайне задоволення досліджень.

Аналіз розвитку

Це передбачає вивчення молодих суб'єктів (дітей, підлітків та молодих дорослих) та можливість проводити поздовжній моніторинг цих суб'єктів або дорослих пацієнтів протягом декількох років.
Таким чином, раніше ми зосереджувались на гіперактивності з дефіцитом уваги, яка має особливість впливати на суб’єктів з дитинства (до будь-якого споживання) і бути значним фактором ризику для залежностей. Пізніше [Asch M, Cortese S, Perez Diaz F, Pelissolo A, Aubron V, Orejarena S, Acquaviva E, Mouren MC, Michel G, Gorwood P, Purper-Ouakil D. Психометричні властивості французької версії молодшого темпераменту та інвентаризації персонажів. Eur Дитяча підліткова психіатрія. 2009, 18: 144-53], [Saudino KJ, Carter AS, Purper-Ouakil D, Gorwood P. Етіологія поведінкових проблем та компетенцій у дуже молодих близнюків. J Abnorm Psychol. 2008, 117: 48-62.], [Purper-Ouakil D, Cortese S, Wohl M, Asch M, Acquaviva E, Falissard B, Michel G, Gorwood P, Mouren MC. Провісники затримки діагностики у клінічній вибірці французьких дітей з розладом уваги/гіперактивністю. Eur Дитяча підліткова психіатрія. 2007, 16: 505-9].

Зовсім недавно ми вивчали вплив першого вживання конопель та наслідки для розвитку залежності від цієї речовини у молодих людей [Le Strat Y, Ramoz N, Horwood J, Falissard B, Hassler C, Romo L, Choquet M, Fergusson D, Gorwood P. Перші позитивні реакції на коноплю становлять пріоритетний фактор ризику залежності від конопель. Наркоманія. 2009 жовтня; 104 (10): 1710-7.].
Шизофренія та біполярні розлади - це також патології, які ми вивчаємо з точки зору залежності, пов’язаної, зокрема, з вживанням конопель (пр. Кароліна Дубертре та д-р Жасміна Маллет, участь у мережі FondaMental, директор фонду Pr Marion Лебоєр).

Генетика та епігенетика: біологічні маркери

Лабораторія шукає біологічні маркери при нервовій анорексії [Ramoz N, Versini A, Gorwood P. Розлади харчування: огляд реакцій на лікування та потенційний вплив генів вразливості та ендофенотипів. Експерт Opin Pharmacother. 2007, 8: 2029-44], що, зокрема, може бути пов'язано з підвищеним ризиком самогубства [Foulon C, Guelfi JD, Kipman A, Adès J, Romo L, Houdeyer K, Marquez S, Mouren MC, Rouillon F, Gorwood П. Перехід до підтипу запою/очищення нервової анорексії часто асоціюється із суїцидальними спробами. Eur Психіатрія. 2007, 22: 513-9].
Ми проводимо генетичний та епігенетичний аналізи (рівень метилювання ДНК та експресія малих некодуючих РНК) при нервовій анорексії з сімей (батьків та постраждалої дитини) або з тематичних досліджень проти контрольних.

Малюнок: Швидка система ПЛР у режимі реального часу 7900HT для кількісної ПЛР для генотипування ДНК або кількісного визначення РНК

Рисунок: Генотипування генетичного варіанту у 384 суб’єктів

Ми беремо участь у міжнародному консорціумі з нервової анорексії, GCAN [Hinney A, GCAN, The Wellcome Trust Case Control Consortium 3 (218 співавторів). Докази щодо трьох генетичних локусів, залучених як до ризику нервової анорексії, так і до зміни індексу маси тіла. Моль Психіатрія. 2016, у пресі; Кессельмаєр, GCAN, Консорціум з контролю за справами довіри довіри Trustom (218 співавторів). Високопродуктивний аналіз метилювання ДНК при нервовій анорексії підтверджує гіперметилювання TNXB. World J Biol Psychiatry. 2016, 1: 1-13. Хакінс Л.М., GCAN, Консорціум управління справами довіри довіри 3 (218 співавторів). Використання маркерів, що характеризують предки, для виявлення тонкої структури у 15 популяціях європейського походження. Eur J Hum Genet. 2014, 22 (10): 1190-200; Бораска V, GCAN, Консорціум з управління справами Trust Trust (218 співавторів). Загальногеномне дослідження асоціації нервової анорексії. Моль Психіатрія. 2014, 1 9 (10): 1085-94]

Рисунок: Статистичні відмінності рівнів метилювання для 450 000 ділянок ДНК між різними популяціями (АН: пацієнти з АМ, контроль: контрольні жінки, Рем; пацієнти в стадії ремісії)

Тваринні моделі

Моделі на тваринах (д-р Віржині Толле та Оділ Вільтарт) дозволяють проводити in vivo функціональний аналіз, головним чином, щодо харчових розладів. Виробляються тварини, що несуть генетичні модифікації, такі як миші, чий ген, що кодує прегрегрелін, втрачає силу. І екологічні моделі також виробляються. Поєднання цих двох можливостей дозволяє вивчити патофізіологію розладів харчування. Ми можемо вивчати нейроанатомічні мережі, що з'єднують схеми харчування та винагороди/наркоманії. Таким чином, ми досліджуємо харчову поведінку, винагороду, активність та занепокоєння стосовно варіацій ключових біомаркерів, пов’язаних із харчовою поведінкою.

Рисунок: Нейроанатомічні мережі, що з'єднують схеми харчування та винагороди/наркоманії та участь Греліна

Рисунок: Різні аналізи на моделях тварин

Висновки

Підводячи підсумок, загальними цілями, яких переслідує наша дослідницька група INSERM, є (1) проаналізувати особливості патологій фенотипового спектра звикаючих форм поведінки, таких як розлади харчової поведінки (темпераментний аналіз, залежність від супутньої патології та генетичної вразливості).

Крім того, ми (2) збільшили когорту алкогольно-залежних суб'єктів або осіб, що перебувають у групі ризику, у когорті з 800 алкогольно-залежних суб'єктів (ПМСП), що пройшли через 2 роки (очне спілкування) та через 10 років щодо життєвого стану. Чергова співпраця між INSERM та Національним інститутом зловживання алкоголем та алкоголізмом (NIAAA) дала нам унікальну можливість мати 150 сімей з американського консорціуму "Спільна робота з генетики алкогольної залежності" (COGA), а також шляхом вербування через співпраця з доктором Шоке (INSERM U669), регіональною обсерваторією охорони здоров’я Шампань-Арденни, підтримка фундації досліджень алкоголю (FRA/Fondation de France) та MILTdeCA, d '' когорти з 3000 молодих дорослих суб'єктів із загальної населення, оцінюючи рівень споживання різних речовин, що викликають залежність, і рівень початкової толерантності до алкоголю, порівнюючи ці дані з отриманими генетичними даними та шляхом перспективного дослідження для оцінки еволюції поведінки жорстокого поводження до залежності.

Нарешті, (3) ми хочемо продовжити на моделях культури клітин in vitro або in vivo на тваринах. Ми також продовжуємо генетичний аналіз генів-кандидатів, щоб краще зрозуміти, на який фенотиповий вимір цей ген може вплинути, і це при різних звикаючих та психіатричних розладах, тим більше, що останнім часом цей ген був причетний до нікотинової та нікотинової залежності.
Тому наша лабораторія розташована на межі розділу між фенотиповою характеристикою залежностей та патологіями, які роблять їх ліжком, та пошуком факторів генетичної вразливості. Наші дослідження дозволяють конкретизувати та збагатити вже важливі колаборації та сприяють спільним дослідженням навколо складної взаємозв'язку між визначенням фенотипу "залежність" (клінічним, терапевтичним, епідеміологічним, темпераментним, нейрокогнітивним та фізіологічним) та генотипами або потенційно залученими епігенетика.

Отже, очікувані вигоди стосуються

- краще розуміння механізмів, що беруть участь у процесі неспоживання та залежності,

-визначення підгруп суб'єктів більш простого детермінізму, що полегшує їх визнання і, отже, управління ними,

- відкриття генів вразливості, що дозволяє ранню ідентифікацію суб'єктів ризику, адаптація лікування більш відповідним чином (фармакогенетика), навіть відкриття нових білків, що відіграють значну роль, забезпечуючи тим самим нові терапевтичні можливості.

На закінчення наше дослідження присвячене багатофакторному аналізу поведінки, що викликає залежність, заснованій на чотирьох основних та складних аспектах, фенотиповому аналізі, аспекті розвитку, пошуку генетичної та епігенетичної вразливості та факторів захисту та, нарешті, їх наслідків.