Інститут біохімії імені Макса Планка виникає як токсичні скупчення білка
Будь то хвороба Альцгеймера чи Хантингтона, скупчення білків вважається однією з причин загибелі нервових клітин. Оскільки дослідники з Інституту біохімії імені Макса Планка зараз повідомляють у "Природі", вони розшифрували клітинний механізм, який пояснює утворення скупчень. Сигнали втрати зупинки у виробництві білка неправильно призводять до довгих ланцюгів лізину на кінці білків. Це засмічує рибосому, фабрику білка. Здорові клітини розпізнають заблоковані рибосоми і швидко розщеплюють марні білки. Якщо необхідний контроль якості не працює, дефектні білки накопичуються і злипаються, утворюючи токсичні агрегати.
Якщо інструкції щодо складання білка (мРНК) є дефектними, в рибосомах утворюються марні білки. Якщо контроль якості не активний, ці білки накопичуються і злипаються, утворюючи агрегати.
Для того, щоб мати можливість лікувати нейродегенеративні захворювання в майбутньому, дослідник Ульріх Хартль, завідувач відділу клітинної біохімії Інституту біохімії імені Макса Планка, та його команда багато років досліджували клітинні причини загибелі нервових клітин. Скупчення білка - сукупність неправильно складених білків - вважається вирішальною причиною. "Ми змогли показати, що утворенню агрегатів сприяють, якщо в інструкціях щодо складання білка є помилки, і вони не визнаються внутрішнім контролем якості", - пояснює Янг-Джун Чоу, перший автор дослідження поряд із парком Сае-Хун.
У кожній клітині білки, як і маленькі молекулярні машини, виконують життєво важливі функції. «Ви можете уявити ДНК як величезну бібліотеку інструкцій щодо побудови білків, які знаходяться в ядрі клітини. Для отримання білка спочатку робиться копія інструкції - мРНК. Потім це передається від клітинного ядра до рибосом, білкових фабрик, які будують білок з амінокислот ”, - говорить Чое.
МРНК містить сигнал старту, інформацію про структуру білка, сигнал зупинки і, наприкінці, так званий полі-А хвіст. Якщо проект пошкоджений, наприклад, під впливом радіації або мутагенних речовин, цей сигнал зупинки може бути втрачений. Тоді готовий білок не може виділитися під час вироблення білка в рибосомах. Натомість полі-А-хвіст інтерпретується як будівельний посібник, завдяки якому додаються додаткові амінокислоти. Отриманий позитивно заряджений ланцюг лізину блокує фабрику білка, і виробництво зупиняється.
Існує дуже ефективний контроль якості виробництва білка в здорових клітинах. Неправильно складені та марні білки маркуються, відновлюються або швидко руйнуються. Важливою частиною контролю якості є Ltn1p. "Якщо Ltn1p не активний у патологічно змінених клітинах або якщо відсутні інші компоненти контролю якості, дефектні білки накопичуються і злипаються", - говорить Парк.
Фатальні наслідки відмови контролю якості вже могли бути показані в моделі миші. Тварини з відповідною мутацією виявляють симптоми прогресуючої нейродегенерації та обмеженої рухливості.
Отримані білкові агрегати мають липкі властивості і діють як ядро кристалізації. Зрештою, вони також пов'язують правильно функціонуючі білки, життєво важливі для клітини. В результаті клітина вибивається з ладу і в довгостроковій перспективі зазнає пошкоджень. Цікаво, що камера, здається, дотримується звичного зразка, каже Ульріх Гартль. "Ми вже знаємо з попередніх досліджень білка хангтін, який агрегує сам по собі і відповідає за розвиток нейродегенеративної хвороби Хантінгтона у людей, що білкові агрегати також пов'язують необхідні, безпомилкові білки".
«Отримавши наші результати, ми не тільки показали можливий механізм розвитку нейродегенеративних захворювань, але також знайшли ще один приклад того, як білки можуть злипатися в агрегати і пошкоджувати клітину. Це підтверджує наше припущення, що придушення процесу агрегації представляє перспективний терапевтичний підхід для великої кількості нейродегенеративних захворювань, які досі невиліковні », - говорить Хартл, підсумовуючи результати дослідження.
Оригінальна публікація:
Y.-J. Choe & S.-H. Парк, Т. Хассемер, Р. Кернер, Л. Вінценз-Доннеллі, М. Хаєр-Хартл та Ф.-У. Хартл: Несправність механізму RQC спричиняє агрегацію білка та протеотоксичний стрес. Природа, Лютий 2016 р
DOI: 10.1038/nature16973.