Інсулін та мозок - нова мета для колишнього месенджера - Swiss Medical Review
резюме
Центральна нервова система, а особливо гіпоталамус, виконує дві основні функції людини: контроль над споживанням їжі, а також репродуктивну функцію. За останнє десятиліття кілька фундаментальних відкриттів скасували класичний погляд на функцію гіпоталамуса. Ця архаїчна частина нашого мозку, спочатку розглядалася як нейровегетативний та пасивний нейроендокринний орган, зараз розглядається як автономне місце інтеграції різних функцій та поведінки, необхідних для нашого виживання. Ця інтегративна діяльність здійснюється різними вузькоспеціалізованими нейрональними популяціями, пов’язаними між собою в складній внутрішньогіпоталамічній мережі. Класичний гормон, інсулін, і нещодавно відкритий гормон, лептин, мають важливі і, ймовірно, доповнюючі фізіологічні функції в центральній нервовій системі. Залучені клітинні та молекулярні механізми, а також потенційні клінічні наслідки лише зараз починають розумітись.
Вступ
Контроль над вживанням і відтворенням їжі - дві важливі функції, які виконує наша центральна нервова система. Перший є життєво важливим для індивідуального виживання, а другий - для людського виду. Тому, мабуть, не випадково, що вони тісно пов'язані між собою, про що свідчить клінічне спостереження, що порушення функції статевих залоз часто асоціюються як із недостатньою вагою тіла, так і з ожирінням. 1
Гіпоталамус являє собою інтегративний центр за передовим досвідом цих двох функцій. Він складається з різних субпопуляцій вузькоспеціалізованих нейронів, анатомічно розподілених у кількох окремих ядрах і пов’язаних між собою відносно складними способами. Ці зв’язки, ймовірно, мають вирішальне значення для того, щоб дозволити гіпоталамусу виконувати свою роль інтегратора різних сигналів. Відповідно до класичної нейроендокринної концепції, сформульованої фізіологом Джеффрі Гаррісом в 1940-х роках, гіпоталамус функціонує як центр активації та регуляції різних ендокринних осей. Для цього спеціалізовані нейрони гіпоталамуса направляють аксональні проекції у напрямку середньої висоти. На цьому рівні різні нейроендокринні фактори секретуються і транспортуються в гіпоталамо-гіпофізарні портальні судини, через які вони досягають клітин-мішеней у передній частці гіпофіза. Загалом, активність цих різних спеціалізованих нейрональних популяцій модулюється іншими аферентними нейронами, а також периферичними гормонами відповідно до позитивних або негативних циклів зворотного зв'язку, добре відомих клініцистам (рис. 1).
На додаток до цих суто нейроендокринних функцій, гіпоталамус бере безпосередню участь у модуляції споживання їжі. Це було добре продемонстровано на різних моделях тварин, де ураження вентромедіальної області викликають переїдання, яке супроводжується ожирінням.
Контроль прийому їжі
Серед периферійних месенджерів інсулін та лептин - це два гормони, фізіологічна роль яких, можливо, дещо краще зрозуміла. Інсулін, що виділяється бета-клітинами підшлункової залози, відіграє фундаментальну роль у контролі вуглеводного гомеостазу на периферії. Це не має важливого значення для вуглеводного обміну центральної нервової системи, що історично вважалося нечутливим до інсуліну. Однак останніми роками стало очевидним, що інсулін активно транспортується через гематоенцефалічний бар’єр. Крім того, його безпосереднє введення в мозок викликає зменшення споживання їжі у гризунів. Таким чином, уявлення про те, що інсулін може брати участь у контролі надходження їжі мозку, закріпилося за останні п'ятнадцять років.
Лептин, відкритий в 1994 році, був першим описаним гормоном адипоцитів. 7 Її виділили від мишей ob/ob, мишей із ожирінням, пов’язаних із переїданням. Після того, як цей гормон був виявлений, було порівняно легко продемонструвати, вводячи його мишам ob/ob, що він діє як сигнал ситості, діючи на рівні гіпоталамусу, щоб зменшити споживання їжі.
Інсулін і лептин мають декілька спільних характеристик: обидва вони виробляються пропорційно жиру в організмі, виділяються та циркулюють у периферичній крові, можуть з певністю проходити гематоенцефалічний бар’єр та діяти через специфічні рецептори. На ядра гіпоталамусу, що беруть участь у контроль прийому їжі. 8
Роль лептину в контролі над вживанням їжі у людей демонструється фенотипом рідкісних пацієнтів з інактивуючою мутацією цього гормону: 9,10 вони страждають на гіперфагічне ожиріння з перших років життя, переїдання, яке можна повністю виправити введення лептину. Незважаючи на ці незаперечні докази фізіологічної функції лептину, його патофізіологічна роль у загальному ожирінні людини ще не зовсім зрозуміла. Усі дослідження прийшли до одного висновку: у переважній більшості випадків ожиріння людини не пов’язане з дефіцитом лептину. 11 Навпаки, здається, стійкість до лептину присутня у пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням.
Фізіологічну роль інсуліну в контролі над вживанням їжі та її можливе вплив на етіопатогенез ожиріння, можливо, навіть важче визначити з точністю у людей. Дійсно, якби інсулін був справді важливим орексигенним фактором, можна було б очікувати, що пацієнти з дефіцитом інсуліну набирають вагу. Однак діабет 1 типу асоціюється зі значним поступовим зниженням ваги. Цей парадокс пояснюється різними фізіологічними функціями інсуліну. Окрім впливу на споживання їжі та рівень цукру в крові, інсулін є потужним стимулом для синтезу та накопичення жиру. Таким чином, дефіцит інсуліну у діабетиків 1 типу добре характеризується гіперглікемією та переїданням, але надлишок введених калорій неправильно зберігається у вигляді ліпідів і виявляється в сечі.
Кілька спостережень на гризунах зовсім недавно дуже переконливо підтвердили, що інсулін, впливаючи на нейрони гіпоталамуса, бере участь у контролі надходження їжі. Індукуючи абсолютну центральну резистентність до інсуліну, вимикаючи ген для його рецептора в нейронах, Brüning et al. створили гіперфагічний та ожиріний синдром, а також периферичну резистентність до інсуліну, характерну для метаболічного синдрому. 12 Клінічна значимість цього спостереження та подібних спостережень, проведених у гризунів, очевидно, ще має бути продемонстрована.
Контроль репродуктивної функції
Регуляція репродуктивної функції центральною нервовою системою походить від механізмів, дуже подібних до механізмів, що контролюють прийом їжі, і дуже коротко показано вище. Гіпоталамусові нейрони GnRH (вивільняючий гормон гонадотропіну) або голідотропін-рилізинг-гормон представляють ключовий камінь ендокринної гонадотропної осі. Активність цих нейронів залежить від кількох нейрональних аферентних факторів, а також від рівня циркулюючих статевих стероїдних гормонів. Крім того, активність гонадотропної осі сильно залежить від харчового статусу особи. Тут і інсулін, і лептин у недалекому минулому набули статусу периферичного метаболічного фактора, що бере участь в активації гонадотропної осі.
На іншому кінці харчового спектру ожиріння також супроводжується порушенням репродуктивної функції. 1 Дослідження популяції, таким чином, дозволяють припустити, що взаємозв'язок між родючістю та харчовим статусом має форму перевернутої U. Можливо, до цих дисфункцій залучені різні фізіопатологічні механізми. Як зазначалося вище, стійкість до лептину стала ознакою ожиріння. Цей опір на центральному рівні може зіграти певну роль у виникненні розладів циклу у жінок.
Даних про взаємодію між інсуліном та активністю репродуктивної ендокринної осі дуже мало. Перше свідчення про існування впливу інсуліну на активність цієї осі було надане дослідженням мишей, які демонструють інактивацію експресії рецептора інсуліну в нейронах. Ці тварини є моделлю абсолютної стійкості до інсуліну на рівні центральної нервової системи, і вони, крім описаного вище ожиріння, мають гіпогонадотропний гіпогонадизм. 12 Це спостереження демонструє важливість сигналу інсуліну для активації репродуктивної функції. Інсулінорезистентність, яка є клінічною характеристикою класичного ожиріння і визнана протягом тривалого часу, можна припустити, що вона також бере участь у етіопатогенезі порушень репродуктивної осі, які часто спостерігаються у пацієнтів.
Висновок
Взаємозв'язок між метаболізмом та репродуктивною функцією у людини давно визнаний. Однак зовсім недавно механізми, що беруть участь у цих взаємодіях, почали з'ясовуватися. Дійсно, два фундаментальні відкриття, про які повідомлялося протягом останнього десятиліття, відкрили шлях до кращого розуміння цих взаємодій. Першим було клонування лептину, важливого сигналу ситості для центральної нервової системи, який також є першим описаним гормоном адипоцитарного походження. Це відкриття революціонізувало уявлення про жирову тканину, яка є не пасивним органом накопичення енергії, а тканиною, що знаходиться в динамічному взаємозв'язку з рештою тіла, зокрема мозку. Лептин, впливаючи на нейрони гіпоталамусу, що беруть участь у прийомі їжі та різних нейроендокринних функціях, бере участь у інтеграції метаболічного стану через вісь розмноження.
Другим фундаментальним відкриттям стало підтвердження командою Майкла Шварца в Сіетлі, що інсулін перетинає гематоенцефалічний бар'єр. 3,5 Ця гіпотеза спочатку була сприйнята з великим скептицизмом, оскільки нейронам не потрібен інсулін для захоплення та метаболізму глюкози. В даний час визнано, що інсулін, як лептин, передає мозку інформацію про метаболічний стан людини.
Таким чином, гіпоталамус знаходиться в центрі сходження периферійних сигналів. Нещодавно була запропонована теоретична модель, що пояснює інтеграцію цих різних сигналів: коливання концентрації інсуліну та/або лептину впливають на активність певних нейронів. Потім ці нейрони активують або інгібують інші нейрони, безпосередньо беручи участь у контролі надходження їжі або в активації різних нейроендокринних систем (рис. 2). Отже, різні популяції нейронів гіпоталамусу взаємопов’язані в надзвичайно густій і складній мережі. Краще розуміння цих нейронних мереж, а також внутрішньоклітинних механізмів передачі сигналів периферичних месенджерів повинно дати можливість виявити нові терапевтичні цілі для лікування ожиріння та супутніх ендокринних розладів.