Інсулінома el-IPH; Викладання текстів зі спеціальної патології

визначення
Інсуліноми - це пухлини острівцевих клітин Лангерганса (В-клітини). Вони трапляються майже виключно в підшлунковій залозі і є найпоширенішими ендокринними пухлинами підшлункової залози на 40-70%, а потім гастриномами, глюкагономами, віпомами та іншими рідкісними нейроендокринними пухлинами. Спільним для всіх є структура нейроендокринних клітин.

Епідеміологія
Захворюваність становить 2-4: 1 000 000 на рік. Пухлини зустрічаються у всіх вікових групах. Однак найвища захворюваність виявляється у віці від 40 до 60 років. Приблизно 10% пацієнтів молодше 20 років, але пухлини рідко зустрічаються у осіб молодше 15 років. Жінки страждають трохи більше, ніж чоловіки, при 1,5: 1. Злоякісні інсуліноми виявляються в 2,5-18% випадків. Літні чоловіки страждають дещо частіше, ніж жінки.

морфологія
Більше ніж у 85% випадків пухлини є доброякісними і так само часто виявляються поодинокими. 6-13% є множинними, а 5% інсуліномів трапляються в контексті ІМ. Злоякісні інсуліноми метастазують переважно в жирову тканину навколошлункової залози, в навколишні органи, такі як дванадцятипала кишка і селезінка. Перші метастази, як правило, виявляються в лімфатичних вузлах і печінці.

Макроскопія
Макроскопічно, як правило, існують добре відмежовані одиночні пухлини, які зазвичай розвиваються в MEN 1 і зазвичай перевищують 1 см.
Через велику кількість судин поверхневі пухлини виглядають як червоно-коричневі або синьо-чорні опори. За консистенцією вони м’якші, ніж навколишня тканина підшлункової залози. Некроз та кістозні зміни трапляються рідко і зустрічаються лише у особливо великих пухлин.
Іноді інсуліноми прикріплюються до підшлункової залози. Місцеположення підшлункової залози надзвичайно рідкісні (1,8%) і, як правило, слід вважати там, де також може бути виявлена гетеротопічна тканина підшлункової залози. (наприклад: стінка шлунка, дванадцятипала кишка, тонка кишка, дивертикул і клубова кишка Меккеля, рідше в печінці, жовчному міхурі, дренажних жовчних протоках і сосочках сосудів)

мікроскопія
Гістологічно це мономорфні пухлинні клітини з дрібнозернистою цитоплазмою, строма яких переважно гіалінізована. Клітини з великими плеоморфними ядрами зустрічаються рідко. Існує чотири різні моделі зростання. Клітини можуть бути твердими, трабекулярними та псевдогландулярними (ацинарними/канальцевими) або демонструвати суміш усіх моделей росту. Більші пухлини можуть бути оточені капсулою, але вона не завжди є повною. Для менших пухлин капсула може бути відсутнім.
У 3-5% випадків клітини містять великі амілоїдні відкладення, які є преципітатами амілоїдного поліпептиду острівцевих клітин (IAPP), також відомого як амілін, який секретується з інсуліном. Кальцифікати та внутрішньоцитоплазматичний пігмент зустрічаються рідко.

Гістологічна оцінка часто важка. Незважаючи на ознаки злоякісності (мітози, неповна капсула, плеоморфізм, судинна інвазія), клінічно може існувати доброякісний перебіг без метастазування. Ці форми часто повторюються після екстирпації.

Імуногістохімія
Імуногістохімічне представлення гормонів дозволяє функціонально морфологічно класифікувати ці пухлини. Інсулін та проинсулин можуть бути виявлені у всіх інсуліномах. Однак інтенсивність та ступінь імунної відповіді не корелюють із рівнем інсуліну, що циркулює у крові. 50% пухлин є моногормальними, в інших випадках, і це включає більшість злоякісних інсуліном, крім інсуліну, виявляються глюкагон, поліпептид підшлункової залози та інші гормони.
Інші корисні імуногістохімічні маркери для класифікації інсуліномів включають MIB -1 (маркер проліферації) та CD31 (представлення ангіоінвазії). У випадках, коли інсулін імуногістохімічно не показаний, інсулін-m-РНК можна ідентифікувати за допомогою гібридизації in-situ.

Електронна мікроскопія
Електронна мікроскопія показує зв’язані з мембраною гранули нейросекреторного гормону в клітинах пухлини. На відміну від них, слабогранульовані пухлинні клітини з атиповими гранулами в основному містяться в злоякісних інсуліномах.

Симптоми
Клінічні симптоми є визначальними для діагнозу. У пацієнтів з інсуліномою є симптоми, які можна простежити до нейроглюкопенії, з одного боку, та до протирегулятивного вивільнення катехоламінів в результаті низьких концентрацій цукру в крові, з іншого.
Тут лідирують гіпоглікемія (наприклад, тяга), вегетативні симптоми (наприклад, пітливість, тремор, неспокій) та неврологічні симптоми (наприклад, порушення мови, порушення свідомості, судоми). Зазвичай вони з’являються вранці під час голодування, після фізичних навантажень або після пропуску їжі.

Інсуліноми можуть бути клінічно охарактеризовані тріадою Уіппла:

Тест на придушення інсуліну: Відсутність зниження рівня С-пептиду після введення 0,15 МО інсуліну/кг/ваги тіла. Не відбувається придушення власного виробництва в організмі інсуліну при екзогенному надходженні.

Діагностика зображень: Сонографія підшлункової залози (може бути локалізована до 65% випадків), спіральна КТ з контрастним болюсом у тонкошаровій технології (80% швидкості потрапляння, хороший приплив крові до пухлин), при необхідності селективна ангіографія/ДСА (чревна мезентерікографія; найвища інформативна цінність, 80-90% частоти потрапляння), інтраопераційна сонографія (90-100% частота потрапляння), а також селективне визначення інсуліну в черезшкірній, трансгепатальній портографії (= забір крові з селезінкової вени, ворітної вени та їх бічних гілок).

Подальша діагностика: Тест SASI (селективна артеріальна секреція): артеріальна стимуляція через гілки підшлункової залози чревного стовбура з забором кальцію та венозної крові печінки з визначенням рівня інсуліну (чутливість 90%). Показання: Невдала попередня операція або відсутність доказів при сонографії, КТ або ангіографії.

Диференціальні діагнози

Гіпоглікемія фактична
Порушення судом
Ранні стадії цукрового діабету.
Синдром пізнього демпінгу
Передня гіпофізарна та надниркова недостатність
Кахексія, сильне недоїдання, нервова анорексія

терапія
Терапевтичний захід включає енуклеацію пухлини або, залежно від розміру та локалізації, хірургічну резекцію. Лікування множинних пухлин та гіперплазії острівцевих клітин, які обтяжені високою частотою рецидивів, є проблематичним.
Злоякісна інсулінома: часткова дуоденопанкреатектомія (область голови) або резекція лівої підшлункової залози (тіло, хвіст) з лімфаденектомією та спленектомією.
В якості альтернативи: зняття пухлини, хіміоемболізація та системна хіміотерапія. По можливості: резекція метастазів (печінка)
Непрацездатний пацієнт/метастатична інсулінома: терапія діазоксидом (Proglicem) перорально, можливо октреотидом (Сандостатин) s.c. або ланреотид -> пригнічення секреції інсуліну на основі ліків. Попередження: ці препарати діють лише на інсуліноми з типовими гранулами секреції, але не на агранулярні пухлини; системна хіміотерапія стрептозотозином та 5-фторурацилом або хіміоемболізація метастазів у печінці (стрептозотозин/ліпіодол).

прогноз
Більшість інсуліном є доброякісними на момент постановки діагнозу. Це, серед іншого, пов’язано з тим, що більшість пухлин виявляються рано через їх симптоми. При доброякісних пухлинах резекція призводить до зцілення більшості пацієнтів. Однак множинні інсуліноми тут є винятком.
Якщо їх не лікувати, повторна гіпоглікемія може призвести до ураження ЦНС.

Подальше читання

Класифікація гастроентеропанкреатичних нейроендокринних пухлин
Perren A, Schmitt A, Komminoth P, Pavel M. Класифікація гастроентеропанкреатичних нейроендокринних пухлин. Рентгенолог. 2009 р.; 49 (3): 198-205.

Гіперінсулінізм підшлункової залози
Goretzki P, Starke A, Lammers B, Schwarz K, Röher HD. Гіперінсулінізм підшлункової залози - зміна клінічної картини зі специфічними відмінностями навіть при спорадичних формах захворювання (власний досвід зі 144 прооперованими пацієнтами з 1986-2009 рр.). Централбл., 2010, 135: 218-25. 2010 рік

Діагностика спадкових нейроендокринних пухлин шлунково-підшлункової залози та ЧОЛОВІК 1 типу
Scherübl H, Schaaf L, Raue F, Faiss S, Zeitz M. Спадкові нейроендокринні шлунково-панкреатичні пухлини та множинна ендокринна неоплазія типу 1. I. Сучасна діагностика. Німецький Med Wochenschr. 2004, 129: 630-33

Терапія спадкових нейроендокринних гастроентеропанкреатичних пухлин та МОЗ типу 1
Scherübl H, Schaaf L, Raue F, Faiss S, Zeitz M. Спадкові нейроендокринні шлунково-панкреатичні пухлини та множинна ендокринна неоплазія типу 1. - II. Сучасна терапія. Німецький Med Wochenschr. 2004, 129: 689-92

Ендокринні пухлини підшлункової залози
Klöppel G. Пухлини ендокринної підшлункової залози. Патолог. 2003, 24: 265-71