Інтерлейкін 22 - Новий шлях до регенерації тимусу в природних умовах

Лінус Вільямс і Ремі Босселут *

новий

Лабораторія імунної клітинної біології, Центр дослідження раку, Національний інститут раку, Національний інститут охорони здоров'я, 37 Convent Drive, MD 20892-4 Бетесда, штат Меріленд, США

Т-лімфоцити є важливим компонентом імунної системи, необхідним для захисту від інфекцій. Продукція Т-лімфоцитів швидко падає після статевого дозрівання, на відміну від інших лейкоцитів, а це означає, що ці клітини не замінюються, якщо вони руйнуються у дорослих. Однак недавнє дослідження відкриває нові перспективи в цій галузі регенерації тимусу [1].

Інволюція тимусу Т-лімфоцитів у дорослих

Центральне місце Т-клітин в імунних реакціях походить не тільки від їх безпосереднього впливу (наприклад: лізис клітин, інфікованих вірусом), але й від того, що вони координують функцію інших імунокомпетентних клітин (В-лімфоцитів, макрофагів тощо). .) [2]. Вони розпізнають специфічні антигени через рецептор (TCR, T клітинний рецептор), двома основними характеристиками яких є: клональна експресія (клітина несе єдину антигенну специфічність) та різноманітність, яка є результатом соматичної перебудови в попередниках Т генів, кодуючих ланцюги цього рецептора.

Як і всі лімфоїдні клітини, Т-лімфоцити є похідними гемопоетичних стовбурових клітин, розташованих у кістковому мозку. Однак більша частина їх розвитку відбувається в тимусі [3], органі, що поєднує гемопоетичні компоненти (насамперед Т-попередники, звані тимоцитами) та епітеліальні клітини. Епітеліальні клітини, крім своєї трофічної ролі, мають важливе значення для створення відповідного репертуару, тобто набору Т-клітин, які розпізнають широкий спектр антигенів і не реагують на молекули себе [4]. Цей виробничий ланцюг працює на повній швидкості лише у дітей, оскільки тимус швидко інволютує після статевого дозрівання і залишається у залишковому стані лише у дорослих [5]. Різні периферійні (посттимусні) гомеостатичні механізми підтримують цей клітинний капітал як за кількістю, так і за різноманітністю, і зазвичай забезпечують збереження функціонального репертуару Т до старості. Однак, і це важливо, ці периферійні механізми можуть у кращому випадку підтримувати різноманітність репертуару, ні в якому разі не збагачувати його новими або зниклими особливостями.

Інтерлейкін 22: потенційний фактор, що стимулює регенерацію тимусу

Фактори, що контролюють еволюцію тимопоезу і, зокрема, інволюцію тимусу після підліткового віку, недостатньо вивчені [6, 7]. Глюкокортикоїдні гормони відіграють важливу роль, пригнічуючи виживання тимоцитів і вироблення тимусу, особливо при інфекційному або запальному стресі. Статеві стероїдні гормони також пригнічують функцію тимусу, хоча їх цілі менш відомі. Вони, ймовірно, сприяють постбубертальній інволюції, але не єдиними винуватцями, і було доведено участь інших факторів, хоча багато з них ще потрібно визначити [8].

Стаття Дудакова та ін. [1] відкриває нову перспективу в цій галузі гомеостазу тимусу. Автори вивчають регенерацію тимусу після гострого ураження, спричиненого легким опроміненням (метод, що використовується в більшості їх експериментів). Це лікування, крім системних ефектів, руйнує більшу частину тимоцитів і викликає сильне плавлення тимусу. В експериментальних умовах тимус відновлює більшу частину своїх розмірів та лімфопоетичної здатності протягом декількох тижнів. Перше спостереження цього дослідження полягає в тому, що це відновлення порушується у тварин, генетично не здатних виробляти інтерлейкін 22 (IL-22). І навпаки, введення IL-22 прискорює відновлення тимусу після трансплантації кісткового мозку, хоча цей ефект є помірним.

Епітеліальні механізми впливу IL-22 на проліферацію тимусу

Як пояснити цей ефект ІЛ-22? Цей цитокін діє, зокрема, на епітеліальні клітини слизових оболонок [9], припускаючи, що він може бути фактором росту епітеліальних клітин тимусу. Насправді IL-22 стимулює виживання та проліферацію клітин епітелію тимусу в пробірці, який забезпечує правдоподібний механізм його функцій у природніх умовах [1] (Фігура 1). Однак слід враховувати непрямі механізми. Зокрема, опромінення пошкоджує епітеліальні бар’єри слизових оболонок, особливо кишечника. Тому можливо, що відсутність IL-22, порушуючи відновлення цих епітеліїв [10], спричиняє хронічний запальний стан, який уповільнює регенерацію тимусу після опромінення (наприклад, збільшуючи вироблення глюкокортикоїдів). На відміну від цього непрямого пояснення, автори відзначають, що IL-22 важливий для регенерації тимусу навіть після локального опромінення грудної клітки, таким чином, в принципі щадячи кишечник. Однак було б цікаво перевірити, що мішень IL-22 справді тимусна, наприклад шляхом трансплантації тимусу, дефіцитного в рецепторі IL-22.

Гіпотетична модель контролю розмірів тимусу за допомогою IL-22. За мотивами праці Дудакова та ін. [1, 10], ця модель передбачає, що IL-22, вироблений клітина індуктора лімфоїдної тканини (LTi), стимулює проліферацію та виживання клітин епітелію тимусу (TEC). Виробництво IL-22 самим LTi залежить від IL-23, що продукується дендритними клітинами (DC). У разі ураження тимусу (опромінення, хіміотерапія) зникнення подвійних позитивних тимоцитів (4 + 8 +) стимулюватиме вироблення ІЛ-22 через механізм із залученням IL-23, який ще потрібно визначити.

Ці результати дозволяють припустити, що гемопоетичний компонент тимусу відіграє важливу роль у контролі розміру епітеліального компонента. Цей механізм доповнює інші раніше визначені шляхи, за допомогою яких зрілі тимоцити сприяють функції та виживанню епітеліальних клітин [4].

Ця робота порушує декілька питань, зокрема стосовно експериментальної системи, що використовується. Ці експерименти проводили на мишах, видів, у яких стійкість функціональної вилочкової залози у зрілому віці контрастує із ситуацією у людей [12]. Крім того, не виключено, що умови гомеостазу тимусу відрізняються у цих експериментальних тварин, утримуються в контрольованому антигенному середовищі та захищаються від великої кількості інфекційних агентів. Нарешті, та в контексті подальшої дискусії, це дослідження досліджує відновлення функції тимусу після гострої травми, що в першу чергу вражає тимоцити; задіяні механізми не обов'язково ідентичні механізмам вікової інволюції тимусу.

Висновки

Наслідки втрати функції тимуса на Т-репертуарі. У звичайних умовах популяція Т-лімфоцитів різноманітна, включаючи дуже велику кількість клітин, що мають виразну антигенну специфічність (кольори). Ця популяція, що генерується у вилочковій залозі в дитинстві, підтримується за допомогою різних гомеостатичних механізмів, що включають, зокрема, інтерлейкін 7 (IL-7) [14]. Після виснаження лімфи у дорослих ці самі механізми посилюють клітинні клони, які вижили, але не можуть компенсувати втрату специфічності, що призводить до виснаження олігоклонального репертуару за відсутності вироблення тимусом нових Т-клітин.

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Список літератури

  1. Дудаков JA, Hanash AM, Jenq RR та ін. Інтерлейкін-22 сприяє ендогенній регенерації тимусу у мишей. Наука 2012; 336: 91–95. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Пол МИ. Фундаментальна імунологія, 6-е вид. Філадельфія: Ліппінкотт-Вільямс і Вілкінс, 2008. [Google Scholar]
  3. Карпентер А.С., Босселут Р. Контрольно-пропускні пункти в тимусі. Nat Immunol 2010; 11: 666–673. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Nitta T, Murata S, Ueno T, et al. Мікросередовища тимусу для формування репертуару Т-клітин. Adv Immunol 2008; 99: 59–94. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Williams KM, Hakim FT, Gress RE. Імунне відновлення Т-клітин після виснаження лімфи. Semin Immunol 2007; 19: 318–330. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Голландер Г.А., Кренгер З., Блазар Б.Р. Нові стратегії для підвищення функції тимуса. Curr Opin Pharmacol 2010; 10: 443-453. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Хенг Т.С., Чиджі А.П., Бойд Р.Л. Повернення до природи: розуміння розвитку тимусу та подолання його атрофії. Curr Opin Pharmacol 2010; 10: 425–433. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Calder AE, Hince MN, Dudakov JA, et al. Інволюція тимусу: де ендокринологія відповідає імунології. Нейроімуномодуляція 2011; 18: 281–289. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Sonnenberg GF, Fouser LA, Artis D. Прикордонний патруль: регуляція імунітету, запалення та гомеостазу тканин на бар'єрних поверхнях за допомогою IL-22. Nat Immunol 2011; 12: 383–390. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Ханаш А.М., Дудаков Я.А., Хуа Г та ін. Інтерлейкін-22 захищає кишкові стовбурові клітини від імуно-опосередкованого пошкодження тканин і регулює чутливість до трансплантата проти захворювання господаря. Імунітет 2012; 37: 339–350. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Spits H, Di Santo JP. Розширюване сімейство вроджених лімфоїдних клітин: регулятори та ефектори імунітету та ремоделювання тканин. Nat Immunol 2011; 12: 21–27. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Den Braber I, Mugwagwa T, Vrisekoop N, et al. Підтримка периферичних наївних Т-клітин підтримується виробленням тимусу у мишей, але не у людей. Імунітет 2012; 36: 288–297. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  13. Дервовіч Д, Зуніга-Пфлукер JC. Позитивний відбір Т-клітин, огляд in vitro. Semin Immunol 2010; 22: 276-286. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  14. Фрай TJ, Mackall CL. Багато осіб IL-7: від лімфопоезу до периферичного обслуговування Т-клітин. J Immunol 2005; 174: 6571–6576. [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Гіпотетична модель контролю розмірів тимусу за допомогою IL-22. За мотивами праці Дудакова та ін. [1, 10], ця модель передбачає, що IL-22, вироблений клітина індуктора лімфоїдної тканини (LTi), стимулює проліферацію та виживання клітин епітелію тимусу (TEC). Виробництво IL-22 самим LTi залежить від IL-23, що продукується дендритними клітинами (DC). У разі ураження тимусу (опромінення, хіміотерапія) зникнення подвійних позитивних тимоцитів (4 + 8 +) стимулюватиме вироблення ІЛ-22 через механізм із залученням IL-23, який ще потрібно визначити.

Наслідки втрати функції тимуса на Т-репертуарі. У звичайних умовах популяція Т-лімфоцитів різноманітна, включаючи дуже велику кількість клітин, що мають виразну антигенну специфічність (кольори). Ця популяція, що генерується у вилочковій залозі в дитинстві, підтримується за допомогою різних гомеостатичних механізмів, що включають, зокрема, інтерлейкін 7 (IL-7) [14]. Після виснаження лімфи у дорослих ці самі механізми посилюють клітинні клони, які вижили, але не можуть компенсувати втрату специфічності, що призводить до виснаження олігоклонального репертуару за відсутності вироблення тимусом нових Т-клітин.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.