Ісавуконазол - новий азоловий протигрибковий препарат для інвазивних грибкових інфекцій

Ingo Stock, Бонн

Ісавуконазол - це нове похідне триазолу, яке має хорошу активність проти численних грибів, включаючи Aspergillus та багато видів Mucoraceae. Нещодавно він був затверджений Європейською комісією для лікування дорослих з інвазивним аспергільозом або мукормікозом. Рандомізоване подвійне сліпе дослідження показало, що його ефективність при лікуванні інвазивного аспергільозу не поступається звичайному лікуванню вориконазолом. У додатковому відкритому дослідженні можна було б задокументувати, що ізавуконазол при терапії інвазивного мукормікозу призводить до подібних результатів, як стандартна терапія амфотерицином В та позаконазолом. Як і інші азоли другого покоління, ізавуконазол доступний у внутрішньовенному та пероральному введенні, має сприятливі фармакокінетичні властивості, краще переноситься та менше взаємодіє з іншими речовинами, ніж вориконазол.
Медикаментозна терапія 2016; 34: 478-81.

Інвазивний аспергільоз та мукормікози є грибковими захворюваннями з високою смертністю та незначними можливостями лікування. На додаток до амфотерицину В, речовини, що застосовуються при цих захворюваннях, в основному включають азольні антимікотики другого покоління, такі як позаконазол (Noxafil ®) та вориконазол (VFend ®). Вони демонструють широкий спектр активності та доступні у пероральних та внутрішньовенних складах. Однак, приймаючи ці речовини, існує багато взаємодій з лікарськими засобами, деякі серйозні побічні ефекти та певна біодоступність, яка сильно залежить від конкретної людини, яку слід враховувати. Ісавуконазол (Cresemba ®) був схвалений Європейською Комісією в листопаді 2015 року як азольний антимікотик другого покоління для лікування дорослих пацієнтів із

інвазивний аспергільоз, або
Мукормікоз, який не піддається лікуванню амфотерицином В.

Протигрибковий препарат раніше був позначений як препарат-сирота.

Механізм дії та структура

Ісавуконазол має переважно фунгіцидну дію. Як і більшість інших азолів, він інгібує залежну від цитохрому P450 (CYP) ланостерол-14-альфа-деметилазу, яка є важливою для синтезу ергостеролу в клітинній мембрані гриба [4]. Інгібування ферменту призводить до накопичення метильованих стеринів у мембрані, що змінює їх властивості. В результаті в мембрані накопичуються токсичні попередники ергостеролу, що в кінцевому підсумку призводить до загибелі клітини грибка [4].

Ісавуконазол належить до триазолів азолових протигрибкових засобів. Бічне плече молекули (Рис. 1) спричинює підвищене зв’язування з кишенею зв’язування білка CYP51, який відповідає за широкий спектр активності речовини та за активність проти деяких грибів, стійких до інших азолів [4].

Рис. 1. Структура ісавуконазолу

Фармакокінетика та дозування

Ісавуконазоній сульфат, проліки ізавуконазолу, доступний у внутрішньовенних та пероральних складах. Після внутрішньовенного та перорального введення попередник швидко розщеплюється до активного інгредієнта плазмовими естеразами [13]. Дозування для інфузій та перорального прийому однакова: шість доз 200 мг ісавуконазолу дають кожні вісім годин протягом 48 годин (навантажувальна доза), а потім - підтримуючу дозу 200 мг один раз на день [1]. Тривалість лікування залежить від реакції пацієнта на лікування. Якщо терапія триває більше шести місяців, слід ретельно зважити співвідношення ризик-користь [1].

На відміну від вориконазолу та позаконазолу, ізовуконазоній сульфат добре розчиняється у воді. Отже, внутрішньовенна рецептура не вимагає солюбілізації носієм циклодекстрину. Таким чином, усунена нефротоксичність, пов'язана з циклодекстрином, що спостерігається при внутрішньовенному введенні вориконазолу та позаконазолу, усувається [15].

Ісавуконазол виявляє лінійну та дозозалежну фармакокінетику у здорових дорослих. Пероральна біодоступність становить 98% [10, 11], так що можна переключатися між пероральним та внутрішньовенним введенням. На всмоктування речовини не впливає прийом їжі [9]. Концентрація активного інгредієнта в сироватці крові виявляє лише незначні відмінності залежно від конкретної людини [13]. Ісавуконазол має великий об'єм розподілу, кінцевий період напіввиведення від 100 до 130 годин і більш ніж на 99% зв'язаний з білками плазми крові людини [10, 11]. Речовина виводиться з калом та сечею [1]. Не потрібно коригування дози у пацієнтів з нирковою недостатністю або нирковою недостатністю або у пацієнтів з легкою та середньою печінковою недостатністю [1, 12].

Активність in vitro і стійкість

Ісавуконазол має широкий спектр дії. Подібно до вориконазолу та позаконазолу, речовина виявляє хорошу активність in vitro щодо всіх видів Candida, включаючи C. Gilliermondii, C. krusei та C. glabrata [1, 8, 14]. Однак мінімальні інгібуючі концентрації (MIC) щодо останніх "дріжджових грибків" вищі, ніж щодо інших видів Candida (вкладку. 1). Резистентні до флуконазолу та/або вориконазолу штами C. glabrata частково виявляються за допомогою ісавуконазолу (MIC від 1 до> 8 мкг/мл) [2].

Вкладка.1. Сприйнятливість окремих грибів до ізовуконазолу in vitro [2, 3, 8, 17]

Мікрофонний діапазон
[мкг/мл]

MIC: мінімальна інгібуюча концентрація; MIC50: максимальне значення MIC для 50% усіх штамів досліджуваної популяції; MIC90: максимальне значення MIC для 90% усіх штамів досліджуваної популяції

Зазвичай ісавуконазол ефективний проти інших «дріжджів», таких як Cryptococcus, Rhodoturula, Trichosporon species та Saccharomyces cerevisiae [7, 14]. Такі види Aspergillus, як A. fumigatus, A. flavus та A. niger, також реєструються за допомогою ісавуконазолу (вкладку. 1). Ісавуконазол частково активний щодо штамів A. fumigatus, стійких до інших азолів. Штами A. fumigatus з перехресною стійкістю до всіх азолів (включаючи ізавуконазол), які з'явилися в Європі в останні роки, як правило, мають мутації в генах CYP51, що кодують 14-альфа-деметилазу ланостеролу [3, 16]. Ісавуконазол також активний щодо більшості дерматофітів. З іншого боку, речовина не має або має обмежену ефективність проти видів Fusarium та деяких видів Scedosporium [7, 14]. Гриби з сімейства Mucoraceae (порядок: Mucorales) часто стійкі до звичайних азолів (за винятком позаконазолу) [7]. На противагу цьому, ісавуконазол демонструє порівняно хорошу активність in vitro щодо численних клінічно значущих видів Mucoraceae (вкладку. 1).

Клінічне застосування

Вирішальне значення для схвалення ізавуконазолу для лікування інвазивного аспергільозу мають результати рандомізованого подвійного сліпого дослідження, в якому було розглянуто недоступність ісавуконазолу порівняно з вориконазолом при першому лікуванні інвазивного аспергільозу та інших інвазивних грибкових інфекцій (SECURE-дослідження) [5, 7]. 516 пацієнтів із доведеною або підозрою на інвазивну грибкову інфекцію були рандомізовані у співвідношенні 1: 1 та отримували або ісавуконазол, або стандартну терапію вориконазолом. З 231 пацієнта з доведеним або підозрюваним інвазивним аспергільозом 123 отримували ізавуконазол, а 108 - вориконазол. Медіана тривалості лікування становила 45 днів, а первинною кінцевою точкою дослідження була смертність від усіх причин на 42 день.

Рівень смертності на 42 день суттєво не відрізнявся у досліджуваних групах (у всіх пацієнтів: 19% у групі ізавуконазолу проти 20% у групі вориконазолу, при інвазивному аспергільозі: 19% проти 22%). Клінічна відповідь (повна або часткова відповідь) також була однаковою (усі пацієнти: 35% у групі ізавуконазолу проти 36% у групі вориконазолу, при інвазивному аспергільозі: 35% проти 39%).

токсичність

На сьогоднішній день в клінічних дослідженнях ісавуконазол переносився відносно добре. У дослідженні SECURE було виявлено значно менше порушень функції гепатобіліарної системи (9% проти 16%, p = 0,016), змін шкіри та підшкірної клітковини (33% проти 42%, p = 0,037) та розладів зору (15% проти 27%) із застосуванням ісавуконазолу., p = 0,002), як задокументовано для вориконазолу [5, 18]. Найпоширеніші побічні ефекти, пов'язані з лікуванням ісавуконазолом, включають шлунково-кишкові явища, такі як нудота, блювота, діарея, болі в животі та запори, задишка або гостра дихальна недостатність, кашель, біль у спині, біль у грудній клітці, головний біль, сонливість, висип, свербіж, гіпокрит і тромбофлебіт. підвищення значень ферментів печінки до [1, 18]. На відміну від інших триазолів, при яких інтервал QT подовжується, часто залежно від концентрації скорочення інтервалу QT спостерігається при застосуванні ізавуконазолу [1]. У дослідженні 257 пацієнтів, які постраждали від інвазивних грибкових інфекцій, 17 (7,5%) пацієнтів показали скорочення інтервалу QT більш ніж на 60 мілісекунд (порівняно з вихідним рівнем) на ізавуконазолі [15]. Клінічне значення скорочення інтервалу QT незрозуміле [7].

Лікарські взаємодії та протипоказання

Висновок

Завдяки своїй хорошій активності щодо Aspergillus та багатьох видів Mucoraceae, його сприятливій фармакокінетиці, меншій кількості метаболічних взаємодій у порівнянні з вориконазолом та порівняно хорошій переносимості, ізовуконазол, безумовно, незабаром стане постійним пристосуванням для лікування інвазивного аспергільозу та мукормікозів. Для того, щоб мати змогу остаточно оцінити важливість речовини у лікуванні цих рідкісних захворювань, необхідні порівняльні дослідження з іншими антимікотиками (зокрема, амфотерицином В). У цьому контексті варто згадати, що ізавуконазол був схвалений Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (FDA) для лікування мукормікозів без обмежень щодо інших видів терапії та в Європі, коли препарати амфотерицину В не застосовуються. Подальші дослідження пояснять, наскільки ізовуконазол також може застосовуватися при інвазивних грибкових інфекціях з іншими рідкісними патогенами. Результати дослідження VITAL обнадійливі [13]. На противагу цьому, виявляється, що ізавуконазол поступається стандартній терапії ехінокандинами при інвазивних інфекціях Candida [18].

Лікар. вип. нац. Ingo Stock вивчав біологію в Бонні з акцентом на мікробіологію. Під час докторантури в тамтешньому Інституті медичної мікробіології та імунології (Департамент фармацевтичної мікробіології) він займався питаннями чутливості до природних антибіотиків Enterobacteriaceae та характеризував, серед іншого, бета-лактамази Ієрсінії. Інго Сток є незалежним письменником з 2001 року і регулярно пише статті для медикаментозної терапії та щомісяця для медиків-фармацевтів.