Як збільшуються камені в жовчному міхурі
Камені в жовчному міхурі утворюються і ростуть завдяки механізмам, які раніше не були відомі. Однак німецькі дослідники виявили, що липкі мережі ДНК і білків, що видаляються білими кров'яними клітинами, які називаються нейтрофілами, працюють як клей, який збирає і фіксує разом кристали кальцію та холестерину під час утворення каменів у жовчному міхурі. Їх дослідження було опубліковане вчора в журналі Immunity.
Як збільшуються камені в жовчному міхурі
Як генетичний, так і фармакологічний підходи, що стримували утворення цих так званих позаклітинних пасток нейтрофілів (NET), зменшували утворення та ріст жовчних каменів у мишей.
"Нейтрофіли здавна вважалися першою лінією захисту від інфекції, і було показано, що вони генерують мережі, що атакують і вбивають патогени", - говорить провідний автор дослідження Мартін Херрманн, імунолог з Університету Ерлангена.
"Тут ми надаємо додаткові докази про подвійну природу цих мереж, показуючи, що вони відіграють важливу роль у складанні та збільшенні каменів у жовчному міхурі. Орієнтація на нейтрофіли та формування їхніх мереж може стати привабливим інструментом для запобігання жовчнокам’яній хворобі серед груп ризику ".
Терапії, які рятують нас від операції
Камені в жовчному міхурі - це шматки твердого, схожого на камінь матеріалу, розміром якого може бути як піщинка, або розміром із м’яч для гольфу. Він утворюється в грушоподібному органі під назвою жовчний міхур, який випускає жовч у тонкий кишечник через жовчні протоки під час їжі, щоб сприяти розщепленню жиру. Хоча більшість людей з жовчнокам’яною хворобою не мають симптомів, вони можуть спричинити біль у животі, нудоту та блювоту та є основною причиною госпіталізації у всьому світі. Хірургічне видалення каменів у жовчному міхурі - одна з найпоширеніших операцій, що проводяться дорослим у США. Хоча існують ліки, лікування, яке їх розчавлює, може зайняти місяці або навіть роки.
Однією з перешкод, що обмежує розробку нових методів лікування, є те, що вчені досі не до кінця розуміють, як саме утворюються ці камені в жовчному міхурі. Десятиліттями відомо, що відкладення холестерину і солей кальцію в жовчі є необхідною умовою утворення каменів.
Але на сьогоднішній день не ясно, як це зміцнення жовчнокам'яної хвороби, накопичення кристалів кальцію та холестерину під час складання та зростання жовчнокам'яної хвороби.
Підказкою для цієї таємниці став Геррманн, співавтор Луїс Муньос з Університету Ерлангена та їх команда досліджувала жовчний пісок - дрібні жовчні камені, витягнуті з пацієнтів, які отримували стенти. Вони спостерігали великі агрегати ДНК, а також стійку активність нейтрофільної еластази - секретованого ферменту, який допомагає розщеплювати білки.
Дослідники також спостерігали смужки ДНК та високу активність нейтрофільної еластази на поверхнях більших каменів у жовчному міхурі людини. Разом ці молекули вказують на NET - подібні до павутини структури, екструдовані нейтрофілами, які допомагають захистити від інфекцій, але які також були причетні до аутоімунних та запальних розладів. Щоб визначити, що спричинило утворення мереж NET, вчені культивували кристали холестерину нейтрофілами людини та спостерігали вивільнення ДНК із цих клітин.
Щоб перевірити, чи відіграють роль NET-фактори у збільшенні каменів у жовчному міхурі, дослідники встановлювали людські жовчні камені на поворотно-змішувальні пристрої та обертали їх у присутності або відсутність нейтрофільних суспензій. У присутності нейтрофілів камені в жовчному міхурі швидко збирали на своїх поверхнях смужки ДНК та нейтрофільну еластазу. Додаткові експерименти показали, що NET агрегували кристали холестерину та кальцію, утворюючи жовчні камені, а смужки ДНК обмотували навколо кристалів і склеювали їх, утворюючи більші камені.
Лікування, яке блокує утворення каменів
Для подальшого вивчення ролі NET та нейтрофілів у розвитку жовчнокам’яної хвороби дослідники годували лабораторних мишей дієтою з високим вмістом холестерину, яка викликала утворення жовчі. Кількість та розмір жовчних каменів були меншими у мишей з генетичними дефектами, що інгібували утворення NET, а також розміри жовчних каменів були меншими у мишей з меншою кількістю нейтрофілів.
Крім того, кількість та розмір жовчнокам’яної хвороби зменшилася у мишей, дієти яких доповнювали або сполукою, яка інгібує фермент пептидил-аргініндеіміназу 4 (PAD4) - фермент, що бере участь у формуванні мереж NET, - або бета-блокатором. називається метопролол, який перешкоджає міграції нейтрофілів, а також широко використовується для лікування високого кров'яного тиску та болю в грудях. Лікування інгібітором PAD4 або метопрололом повністю блокувало подальше збільшення вже існуючих каменів у жовчному міхурі.
Автори дослідження стверджують, що визначення нейтрофілів та NET як винних у утворенні та зростанні жовчнокам’яної хвороби відкриває нові шляхи терапевтичних втручань. "Можливість зупинки цих процесів новими інгібіторами PAD4 або метопрололом - відомим бета-адреноблокатором - може запровадити нові терапевтичні стратегії, щоб уникнути хірургічного втручання", - говорить Муньос. "Однак необхідні дослідження на людях для створення нових Ми сподіваємось переконати фармацевтичні компанії провести клінічне випробування з інгібіторами формування або агрегації мережі NET ".