ЯКІ МАЙБУТНІ ЛІКУВАННЯ ТАБАКУ І КАННАБІСУ

Бернард ЛЕ ФОЛЛ

1 Дослідницька лабораторія трансляційної залежності, Центр наркології та психічного здоров’я; Університет Торонто, Торонто, Канада

Зузана ЮСТІНОВА

2 Секція доклінічної фармакології, Відділ досліджень поведінкових неврологій, Національний інститут зловживання наркотиками, Національний інститут охорони здоров'я, Департамент охорони здоров'я та соціальних служб, Балтимор, штат Меріленд, США

Джанлуджі ТАНДА

3 Відділення досліджень лікарських засобів, Національний інститут зловживання наркотиками, Національний інститут охорони здоров’я, Департамент охорони здоров’я та соціальних служб, Балтимор, штат Меріленд, США

Стівен Р. ГОЛДБЕРГ

АНОТАЦІЯ

Щорічно у всьому світі курінням приписується понад три мільйони смертей, а в країнах, що розвиваються, споживання тютюну зростає. Отже, вживання тютюну є однією з рідкісних причин зростання смертності, за 30-40 років передбачається понад 10 мільйонів смертей на рік. Каннабіс або марихуана є найбільш вживаним забороненим наркотиком у світі, і в даний час лікування не існує. Незважаючи на те, що дофамінергічні системи відіграють центральну роль у посиленні дії наркотиків, задіяні й інші системи. Ми представляємо тут останні результати, отримані з антагоністами канабіноїдних рецепторів CB1, рецепторами дофаміну D3 та антагоністами опіоїдних рецепторів. Ці антагоністи, які прямо чи опосередковано модулюють передачу дофамінергічного мозку, представляють перспективні підходи до лікування куріння або залежності від конопель. Ці підходи мають бути підтверджені в клінічних випробуваннях.

РЕЗЮМЕ

Понад 3 мільйони смертей на рік пов’язані з курінням у всьому світі, а в країнах, що розвиваються, вживання тютюну зростає. Отже, вживання тютюну є однією з небагатьох причин смертності, яка зростає, і прогнозується, що смертність сягне 10 мільйонів щороку за 30–40 років. Каннабіноїди, якими зазвичай зловживають люди у формі марихуани, стали найбільш часто зловживаним забороненим класом наркотиків, але в даний час не існує фармакологічних препаратів для лікування зловживання марихуаною та її залежності. Незважаючи на те, що дофамінергічна система відіграє вирішальну роль у посиленні наслідків зловживання наркотиками, причетні також інші системи нейромедіаторів. Тут ми розглянемо останні висновки, отримані з антагоністами, націленими на рецептор канабіноїдів CB1, рецептор дофаміну D3 та рецептори опіоїдів. Ці підходи, що модулюють пряму чи опосередковану передачу дофамінергічного препарату, представляють перспективні підходи до лікування залежності від тютюну та марихуани у людей, які повинні бути підтверджені в клінічних випробуваннях.

Вступ

Моделі тварин для вивчення залежності від тютюну та конопель

Очікується, що блокада рецепторів CB1 різко впливає на реакції, викликані ТГК у тварин. Суб'єктивні ефекти блокуються [17], як і самоконтроль поведінки конопель [3], і обумовлена перевага навколишнього середовища, пов'язаного з ТГК [18]. Усі ці експерименти свідчать про те, що антагоністи рецепторів CB1 можуть бути корисними для лікування залежності від тютюну та конопель.

Антагоністи опіоїдних рецепторів

Мавп навчені самостійно керувати ТГК. AT. Введення римонабанту (SR 141716, антагоністи рецептора CB1) перед сеансом самовведення зменшує самовведення ТГК. B. Введення налтрексону (антагоніста опіоїдів у дозах 0,03 та 0,1 мг/кг) перед сеансом самовведення зменшує самовведення ТГК. Кількість ін'єкцій також зменшується, коли фізіологічний розчин замінюють ТГК (4 мкг/кг/ін'єкція), що свідчить про те, що блокада опіоїдних рецепторів зменшує ефекти, викликані стимуляцією рецепторів CB1. Символи представляють середнє (± S.E.M.) введення за сеанс, отримане у 3 або 4 мавп. Відтворено з [3, 52].

Запропоновано використання цих антагоністів для лікування тютюнової залежності. Ці антагоністи здатні зменшити певні ефекти, пов'язані з нікотином, на тварин [29], але цей ефект спостерігався не у всіх експериментальних моделях [30]. Дослідження курців тютюну є безрезультатними, однак слід зазначити, що їх кількість низька, і в цих дослідженнях можлива відсутність потенції [31].

Антагоністи рецептора дофаміну D3

Участь дофаміну в посилюючих ефектах ліків свідчить про те, що дофамінергічні ліганди можуть представляти інтерес для лікування наркоманії. Серед п’яти визначених типів дофамінергічних рецепторів рецептор дофаміну D3 (DRD3) [32], як видається, бере участь у певних діях наркотиків [33, 34]. На відміну від рецепторів дофаміну D1 та D2, DRD3 слабо експресується в центральній нервовій системі і локалізується здебільшого в корі ядра accumbens - області, визначеної як необхідна для дії наркотиків. Виявляється, що експресія DRD3 збільшується в мозку кокаїнових наркоманів, які померли від передозування [35], а також у мозку тварин, яким вводили кокаїн або нікотин [36–39].

Лише нещодавно специфічні ліганди дозволили вивчити функцію DRD3. Першим з лігандів, випробуваних на моделях наркоманії, був BP 897, частковий агоніст DRD3, який в 70 разів потужніший на DRD3, ніж DRD2 [40]. Зовсім недавно були оцінені два антагоністи DRD3: SB-277011-A та ST 198. Як частковий агоніст, BP 897 може діяти або як агоніст, або як антагоніст, залежно від рівня дофаміну. Однак єдиними моделями, в яких BP 897, здається, діє як агоніст, є умови виснаження дофаміну (моделі хвороби Паркінсона). Тому ми зважаємо тут для простоти, що BP 897 діє in vivo як антагоніст.

Ліганди DRD3 виявляються ефективними для лікування нікотинової залежності. Блокада DRD3 зменшує поведінку рецидивів, спричинену введенням нікотину щурам [41], і протистоїть обумовленій перевазі середовища, асоційованого з нікотином [47]. На сьогодні вплив лігандів DRD3 на залежність від конопель не відомий.

Висновок

Відкриття нових мозкових мішеней та селективних лігандів дозволило розробити нові терапевтичні підходи до лікування наркотичної залежності. Блокування рецепторів CB1 зменшує вплив конопель на тварин і людей і, як видається, зменшує пряме споживання нікотину та алкоголю у тварин [9]. Однак клінічні дослідження курців на сьогоднішній день свідчать про те, що вплив на абстиненцію є помірним і потребує підтвердження. Антагоністи рецепторів DRD3 були протестовані лише на тваринах і виявляють перспективність як для лікування нікотинової, так і алкогольної залежності [33, 48, 49, 50]. Опіоїдні антагоністи, які використовуються для боротьби з алкоголізмом, здаються перспективними для лікування залежності від конопель, але, схоже, мало допомагають кинути палити. Ці дослідження підтверджують важливість дофамінергічної, опіоїдної та канабіноїдної систем у явищах наркотичної залежності та вказують на майбутні шляхи розвитку лікування залежності від тютюну та конопель. Для підтвердження цих гіпотез необхідні клінічні випробування.

Дякую

Бернард Ле Фолл отримав підтримку програми "Вживання тютюну в особливих групах населення, Канадський інститут досліджень здоров'я".