Клітини раку можуть розвинути хіміорезистентність в умовах стресу
Ракові клітини часто розвивають хіміорезистентність в терапії раку.
Хіміорезистентність може бути результатом особливої клітинної стресової реакції, яка дозволяє раковим клітинам виживати навіть за поганих умов.
Суть полягає в тому, що ракові клітини часто виявляються нечутливими до терапії, особливо у випадку повторних захворювань, внаслідок чого ця стійкість до хіміотерапевтичних заходів є основною проблемою в терапії раку. Міжнародна команда, яку очолюють біохіміки Роберт Арендс з Віденського університету та Ян Меденбах з Університету Регенсбурга, зараз визначила хіміорезистентність в результаті особливої клітинної стресової реакції, яка викликається в ракових клітинах розгорнутими білками та призводить до змін у клітинному метаболізмі. Зараз дослідники представляють новий механізм у "Nature Communications".
Хіміорезистентність ракових клітин внаслідок клітинної стресової реакції
Причини хіміорезистентності різноманітні і часто недостатньо вивчені. У багатьох випадках, здається, задіяна так звана клітинна реакція на стрес - серія генетичних програм, які дозволяють клітинам виживати навіть за поганих умов. Невідкладно потрібно детальне розуміння цієї реакції на стрес, щоб краще зрозуміти виникнення хіміорезистентності та мати можливість розробити нові терапевтичні підходи.
"Ми звернули особливу увагу на розгорнуту білкову реакцію, клітинну стресову реакцію, яка викликається розгорнутими білками", - говорить Роберт Арендс, керівник групи Інституту аналітичної хімії на хімічному факультеті.
Відповідь на розгорнуті білки
Нерозгорнута білкова реакція (UPR) не тільки бере участь у хіміорезистентності та прогресуванні раку, але також відіграє важливу роль у ряді інших захворювань. Наприклад, при цукровому діабеті або нейродегенеративних захворюваннях. Для того, щоб точно зафіксувати УПО в молекулярній біології, дослідники застосували найсучасніші аналітичні методи в контексті мультиомічного підходу - тобто поєднання великих наборів даних з генетичних, білкових та метаболічних досліджень.
"Ми виявили ряд генів, які активуються під напругою і повинні допомогти забезпечити виживання клітини", - каже команда: "Ідентифіковані молекули включають не тільки вже відомі гени UPR, але також велику кількість Інші, які раніше не були пов’язані з реакцією клітинного стресу і які виконують важливу функцію в клітинному метаболізмі ".
Зміни в метаболізмі вуглецю
Регуляція цих генів при стресі призводить до зміненого фолієво-залежного метаболізму. Зміни клітинного метаболізму характерні для багатьох онкологічних захворювань, як це показав лауреат Нобелівської премії Отто Варбург у своїй новаторській роботі в 1930-х роках і допомагає раковим клітинам підтримувати свій швидкий ріст.
Після того, як дослідники викликали стрес у клітинах пухлини, вони спостерігали - крім зміни метаболізму 1С - також повну стійкість клітин до хіміотерапевтичних засобів, які атакують цей метаболічний шлях. До них належать такі речовини, як метотрексат, який широко застосовується клінічно для лікування різних видів раку та ревматичних захворювань.
Детальні біохімічні та генетичні дослідження підтвердили, що виявлена опосередкована стресом резистентність є новим механізмом, на точне розшифрування якого можна сподіватися покращення концепцій та підходів до подолання резистентності в терапії раку.
Reich S, Nguyen CDL, Has C, Steltgens S, Soni H, Coman C, Freyberg M, Bichler A, Seifert N, Conrad D, Knobbe-Thomsen CB, Tews B, Toedt G, Ahrends R, and Medenbach J. A multi -омічний аналіз виявляє регулон білка, що розгорнувся, та роль eIF2-фосфорилювання у стійкості до антиметаболітів на основі фолатів. DOI: 10.1038/s41467-020-16747-y