Корисність препаратів проти ожиріння при лікуванні діабету 2 типу - Swiss Medical Review
резюме
Ожиріння та діабет 2 типу - це дві тісно переплетені патології. Орлістат та сибутрамін оцінювали в плацебо-контрольованих дослідженнях у хворих на цукровий діабет 2 типу із ожирінням, які отримували лише дієту, сульфонілсечовини, метформін або інсулін. У поєднанні з гігієнічно-дієтичними заходами та порівняно з плацебо ці два препарати сприяють зниженню ваги, допомагають підтримувати їх і подвоюють, збільшуючи втричі відсоток пацієнтів, яким вдається втратити 5 або 10% від початкової ваги після одного року лікування. Це призводить до значного зниження рівня глікованого гемоглобіну та поліпшення ліпідного профілю, пропорційного втраті ваги за допомогою сибутраміну, частково незалежного від нього з орлістатом. Залишається показати, що ці два препарати насправді змінюють природний анамнез діабету та покращують серцево-судинний прогноз хворого на цукровий діабет другого типу ожирінням.
Вступ
Ожиріння, поряд з генетичною схильністю, є найважливішим фактором ризику розвитку діабету типу 2. 1 Отримання втрати ваги, навіть помірного, є основною метою розвитку діабету типу 2. Лікування хворого на цукровий діабет 2 типу із зайвою вагою . 2-4 Однак численні дослідження та клінічна практика продемонстрували труднощі з отриманням, а потім і підтримкою достатньої втрати ваги простими гігієнічно-дієтичними заходами у пацієнта з ожирінням, що страждає на цукровий діабет типу 2. 5 Тому не дивно, що різні фармакологічні підходи намагалися сприяти зниженню ваги у хворих на цукровий діабет із ожирінням. 6-8 Мета полягає в поліпшенні глікемічного контролю та інших факторів ризику, часто пов'язаних із ожирінням, таких як дисліпідемія та високий кров'яний тиск. 2-4
Цей огляд має на меті представити результати нещодавно опублікованих досліджень з двома новими препаратами проти ожиріння - орлістатом та сибутраміном. Орлістат - це інгібітор кишкової ліпази, який зменшує всмоктування ліпідів у їжі приблизно на 30% 9, тоді як сибутрамін є нейрональним норадреналіном та інгібітором зворотного захоплення серотоніну, який контролює апетит 10 (табл. 1). Як великі проспективні, плацебо-контрольовані дослідження, що тривали від одного до двох років, як орлістат 11, так і сибутрамін 12 виявилися ефективними у сприянні зниженню ваги у пацієнтів із цукровим діабетом, що страждають ожирінням. У цій роботі ми обмежимо аналіз лише результатами, отриманими у хворих на цукровий діабет 2 типу із ожирінням, головним чином, вивчаючи вплив на втрату ваги та на контроль глікемії, і, до речі, на дисліпідемію та артеріальний тиск. 13 Крім того, ми будемо аналізувати лише опубліковані рандомізовані контрольовані клінічні дослідження, що охоплювали період щонайменше 24 тижні, зазначивши спочатку, що жодне дослідження не проводило подальше спостереження більше 52 тижнів.
Орлістат у хворих на цукровий діабет із ожирінням
Пригнічуючи засвоєння харчового жиру, орлістат викликає певний дефіцит калорій, що сприяє втраті ваги та покращує чутливість до інсуліну. Цей ефект може пояснити, принаймні частково, корекцію гіперінсулінемії, зниження рівня цукру в крові та зниження артеріального тиску. 9 Крім того, специфічна дія орлістату на кишкову абсорбцію холестерину (можливо, поєднується із зміною харчової поведінки, що сприяє менш жирній дієті), призводить до зниження концентрацій загального та холестерину ЛПНЩ у сироватці крові, що перевищує очікувану простий факт схуднення 9 (рис. 1).
Орлістат був особливо добре вивчений як допоміжне лікування діабету типу 2. 14,15 Контрольовані клінічні випробування стосуються хворих на цукровий діабет 2 типу із ожирінням, які отримували сульфонілсечовини, 16-18 метформіну 18,19 або інсуліну. 20 У різних дослідженнях критеріями включення був індекс маси тіла більше 27 кг/м 2. Орлістат вводили у звичайній дозі 3 х 120 мг на день у поєднанні із способом життя та дієтою (зменшення споживання калорій приблизно на 500-600 ккал/добу). Різні дослідження дають надзвичайно постійні результати (Таблиця 2, вгорі). Порівняно з плацебо, додаткова втрата ваги становить 1,7-2,9 кг, зниження рівня цукру в крові натще становить 0,55-1,30 ммоль/л, а зниження HbA1c становить 0,29-0,50%. Усі ці відмінності є статистично значущими в переважній більшості досліджень. Постійний аналіз показує, що поліпшення рівня HbA1c при застосуванні орлістату не безпосередньо корелює зі ступенем втрати ваги13, що може аргументувати специфічний вплив цього препарату на регуляцію глікемії, можливо, за рахунок поліпшення чутливості до інсуліну. 21
Навіть помірна втрата ваги, яка спостерігається при застосуванні орлістату, покращує різні метаболічні параметри, які вважаються факторами серцево-судинного ризику. 27-30 Поліпшення, що спостерігаються у пацієнтів із ожирінням, які не страждають на діабет 27-30, були підтверджені у пацієнтів із ожирінням з діабетом типу 2. 17-20 Найбільш очевидне поліпшення стосується ліпідного профілю (зокрема, зниження загальної концентрації холестерину та ЛПНЩ), частина з яких результат само по собі зниження ваги, а інша частина пояснюється способом дії, специфічним для орлістату, та інгібуванням приблизно 30% поглинання харчового жиру. 31 У вже згаданому дослідженні XENDOS різні фактори серцево-судинного ризику, такі як ліпідний профіль та артеріальний тиск, значно покращились у групі, яка отримувала орлістат, порівняно з групою, яка отримувала плацебо. 23
Був проведений фармако-економічний аналіз для оцінки впливу різних сприятливих метаболічних ефектів, що спостерігаються при застосуванні орлістату у хворих на цукровий діабет типу 2 ожирінням.32 Розроблена модель Маркова, яка передбачає протягом десяти років частоту ускладнень та смертності з і без попереднього лікування орлістатом протягом двох років. Співвідношення витрат/ефективності орлістату є позитивним для лікування пацієнтів із діабетом ожиріння типу 2, зокрема, коли співіснують гіперхолестеринемія та/або артеріальна гіпертензія. Ще один аналіз цього типу нещодавно був опублікований в американській базі даних і підтверджує прийнятне співвідношення витрат/ефективності - трохи більше 8000 доларів США на рік життя, отриманого без ускладнень від мікро- або макроангіопатії. 33
Сибутрамін у хворих на цукровий діабет із ожирінням
Після гальмування зворотного захоплення нейронів норадреналіну та серотоніну сибутрамін відіграє регулюючу роль апетиту та допомагає обмежити споживання енергії; крім того, це трохи стимулює енергетичні витрати, ймовірно, через збільшення термогенезу, пов'язаного з активацією симпатичної нервової системи. Поєднані два ефекти сприяють зниженню ваги, що супроводжується сприятливим впливом на ліпідний профіль та контроль рівня глікемії; з іншого боку, активація симпатичної системи відповідає за незначне збільшення частоти серцевих скорочень і перешкоджає зниженню артеріального тиску, яке зазвичай спостерігається під час схуднення (рис. 2).
Щойно розпочате міжнародне дослідження SCOUT ("Дослідження серцево-судинних та діабетичних захворювань сибутраміну") - це велике проспективне клінічне випробування, контрольоване проти плацебо, спрямоване на демонстрацію сприятливого впливу на довгострокове здоров'я програми контролю ваги за допомогою сибутраміну (10 до 15 мг/добу) у поєднанні зі стандартними гігієнічними та дієтичними заходами. Набір передбачає понад 10 000 пацієнтів із зайвою вагою або ожирінням та з високим серцево-судинним ризиком, половина з яких повинна страждати на доведений діабет 2 типу, а спостереження триватиме протягом чотирьох років. Основними цілями буде, з одного боку, серцево-судинна захворюваність та смертність, а з іншого боку, прогресування до діабету 2 типу у суб'єктів, які не страждають на діабет, на момент вступу в дослідження. Тому це дослідження SCOUT призначене для відповіді на особливо важливі питання і являє собою найбільше на сьогодні дослідження клінічного втручання в галузі програмованого ожиріння. Оскільки буде залучено понад 5000 пацієнтів з діабетом 2 типу, особливо цікавим буде виявлення довготривалого впливу (4 роки) сибутраміну на цю популяцію. 4