Кортикостероїди, яких не можна пропустити та яких побоюються - Swiss Medical Review
резюме
Вступ
Місцеві або місцеві глюкокортикоїди (ГХ), які також називають дермокортикоїдами (ДК) при їх шкірному застосуванні, складають одну з основних опор у дерматології завдяки їх протизапальній та антипроліферативній дії. Вони дуже корисні, якщо їх використовують контрольовано, щоб обмежити появу побічних ефектів. Їх показання включають запальні дерматози, такі як атопічний дерматит, алергічна контактна екзема, дисгідроз, вузликове свербіння, псоріаз, вовчак шкіри, плоский лишай або бульозний пемфігоїд. ДК протипоказані при інфекційних шкірних захворюваннях (наприклад, герпес), вуграх та розацеа. Їх неадекватне або недостатнє вживання є основною причиною почуття неефективності або терапевтичної відмови у деяких пацієнтів. Лікарі несуть свою частку відповідальності за це неадекватне використання ДК через брак інформації при призначенні лікарських засобів. У цій статті представлені властивості цього класу ліків, зокрема їх побічні ефекти, а також правила, яких слід дотримуватися, щоб уникнути їх.
Актуальні глюкокортикоїди: відкриття, успіх у дерматології та класифікація
Після успіху кортизону при ревматоїдному артриті на початку 1950-х років терапевтичні показання до ГХ швидко розширилися. 1 Розроблено нові форми ГХ, включаючи місцеві форми, з гідрокортизоном у вигляді крему, мазі або лосьйону в дерматології або як очні краплі в офтальмології. DC є найпоширенішими рецептами в дерматології протягом 60 років, і їх вплив на цю спеціальність порівнянний з ефектом пеніциліну у венерології. 2 Гідрокортизон був першим актуальним ГХ на ринку; для підвищення терапевтичної ефективності розроблено кілька модифікацій його молекули. 3 В Європі місцеві ГК класифікують на чотири класи відповідно до їхньої сили (клас IV є найпотужнішим), а отже, і протизапальної клінічної ефективності, що визначається тестом на звуження капілярів судин in vivo. 4–6
Основними терапевтичними ефектами, які шукають місцеві ГХ, є протизапальний, антипроліферативний, імунодепресивний та цитотоксичний ефекти. 1 Протизапальний ефект призводить до звуження судин і зниження проникності капілярів в дермі, запобігаючи екстравазації нейтрофілів. 7 Антипроліферативний ефект впливає на всі клітини шкіри: кератиноцити, меланоцити та фібробласти. 3,5,7 Імуносупресія відбувається через пригнічення активації лейкоцитів та вивільнення цитокінів та зменшення клітин Лангерганса в епідермісі. 1.3
Вплив на якість життя пацієнтів із шкірними захворюваннями
Псоріаз, атопічний дерматит, бульозний та аутоімунний дерматози, плоский лишай або вузликове свербіння - це патології, які можуть спричинити серйозні ураження шкіри та спричинити дискомфорт, втрату впевненості у собі, відмову та соціальну ізоляцію, а також труднощі у пошуку роботи. 8 Застосування актуальних ГК значно сприяє поліпшенню якості життя кількох мільйонів людей із шкірними захворюваннями.
Кортикостероїди для місцевого застосування: місцеві (шкірні) та системні побічні ефекти залежно від дози та тривалості лікування
Ентузіазм щодо розробки все більш потужних актуальних ГК супроводжувався, на жаль, підвищеним ризиком побічних ефектів; 9 Їх неналежне використання досягло максимуму в 1970-х рр. 10 Перевага місцевого застосування ГК перед іншими формами введення полягає в тому, що воно зменшує ризик системних побічних ефектів. Однак не слід випускати з уваги те, що частина ГК, що застосовується локально, досягає крові. Ступінь вираженості побічних ефектів коливається в широких межах: від простих косметичних ефектів до серйозних, а іноді і незворотних порушень в роботі ендокринної системи. Ризик розвитку місцевих або системних побічних ефектів залежить від ряду факторів: віку пацієнта, тривалості, дози та сили лікування, місця розташування, обсягу, характеру ураження та лікарської форми. 8 На кожен фактор впливають інші, що ускладнює лікування CD.
Вік. Діти та люди похилого віку більш чутливі до впливу ДК, оскільки їх шкіра тонша та тендітніша. 8 Крім того, підвищена чутливість у дітей пояснюється збільшенням відношення площі поверхні до ваги в 2,5 - 3 рази. 5
Тривалість. Застосовуючи DC IV класу щодня, це не повинно тривати більше трьох тижнів безперервного лікування. 4.8
Доза та потенція. Чим вони вищі, тим більший ризик виникнення побічних ефектів.
Місце ураження. Чим тонша шкіра, тим вона вологіша і чим вище її температура, тим більше черезшкірне всмоктування збільшується. 8 Отже, спостерігається підвищене всмоктування в області обличчя, складок (підкісток, паху, пахв) та статевих органів. Навпаки, шкіра голови, підошви ніг або кистей рук мають швидкість поглинання нижчу, ніж решта тіла. 4
Ступінь ураження. Чим більше оброблена поверхня, тим вище поглинання.
Характер ураження. Залежно від того, чи є ураження абразивним чи гіперкератотичним, поглинання шкірою змінюється. Це ще сильніше, коли шкіра запалена, але також коли вона покрита пластиком, пелюшками або тісним одягом (оклюзійний ефект). 4.8
Фармацевтична форма. DC у формі мазі, як правило, є більш потужним, ніж однакова концентрація того самого DC у формі крему або лосьйону, 8 через підвищене всмоктування активного інгредієнта через оклюзійний ефект.
Місцеві побічні ефекти (шкірні)
Розтяжки після хронічного застосування місцевих кортикостероїдів у дванадцятирічного пацієнта
Атрофія шкіри та гіпертрихоз у пацієнта віком 31 року з нумелулярною екземою
Атрофія шкіри та телеангієктазії після хронічного застосування місцевих кортикостероїдів у 82-річного пацієнта з бульозним пемфігоїдом
Пурпура Бейтмена
Незважаючи на свою протизапальну та імунодепресивну дію, місцеві або системні ГК можуть викликати алергічні реакції з поширеністю 0,2-6%, особливо алергічну контактну екзему. 11 Особливо ризикують пацієнти з виразкою ніг, стазисним дерматитом або атопічним дерматитом. Слід запідозрити алергію, якщо ураження екземи зберігаються або посилюються під час лікування кортикостероїдно-чутливого дерматозу. Через перехресні алергії в структурній групі ДК (табл. 1), при виникненні сумнівів слід призначити 13 ГК з іншої групи. Аллергологічні дослідження показані для виключення алергії на допоміжну речовину (консервант, ланолін, парабен) і направляють вибір лікування: пластир-тести або тести використання, такі як відкриті тести повторного застосування (ROAT-тести). 11.14
Класифікація глюкокортикоїдів13–15
Тахіфілаксія характеризується зменшенням клінічної відповіді на лікування, незважаючи на продовження лікування в однакових дозах, особливо під час тривалої та тривалої терапії. 3,7 Ефект відскоку проявляється загостренням захворювання після різкого припинення лікування. 3.5.7
Системні побічні ефекти
Несприятливі системні ефекти ДК, рідші, ніж місцеві шкірні ефекти, подібні до системних стероїдів: 3 пригнічення осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (ГПА), порушення толерантності до глюкози, синдром Кушинга, артеріальний тиск, глаукома, остеопороз та ріст відсталість у дітей. 3.5
Вплив на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь
Хоча фізіологічне пригнічення осі HHS відбувається вже через один-два тижні лікування ДК і характеризується поверненням до норми, незважаючи на продовження лікування, патологічне придушення осі HHS рідко спостерігається, і лише у випадках при тривалому застосуванні більше ніж удвічі перевищує максимальну призначену дозу. Отже, ризик патологічного пригнічення осі HHS мінімальний при DC. 16
Вплив на рівень цукру в крові
Побічні ефекти інших місцевих глюкокортикоїдів
Побічні ефекти інших місцевих ГК (інгаляційних або у вигляді очних крапель) подібні до тих, що описані при ДК, з переважанням інфекційних ускладнень, наприклад, кандидозу ротоглотки. Поряд з прищами, періоральним дерматитом та алергічними реакціями була описана геморагічна бульозна стенокардія, що вважається еквівалентом ламкості шкіри, яка спостерігається при ДК. Також спостерігали гіпертрофію язика та кровоточиві виразки слизової оболонки носа. 11
Вдихання глюкокортикоїдів та цукру в крові
При використанні інгаляційних ГК для лікування астми або хронічної обструктивної хвороби легенів кілька спостережень свідчать про те, що інгаляційні ГК погіршують рівень цукру в крові у хворих на цукровий діабет типу 2. 20 Однак у когортному дослідженні брали участь понад 120 000 пацієнтів старше 65 років, показали, що вдихання ГХ не збільшує ризик захворіти діабетом у порівнянні з контрольною групою, на відміну від системної терапії кортикостероїдами, для якої цей ризик подвоюється. 17 Подібним чином, ще одне недавнє дослідження показало, що один рік лікування інгаляційними ГК не збільшує ризик розвитку гіперглікемії або діабету. 20
Глюкокортикоїди у вигляді очних крапель та цукру в крові
В офтальмології дуже поширене використання місцевих стероїдів у вигляді очних крапель. Інтенсивне застосування ГК у формі крапель протягом одного тижня з розрахунку вісім крапель на день (загалом 3,85 мг динатрію фосфату дексаметазону) підвищує рівень глюкози в крові у пацієнтів з контрольованим цукровим діабетом, але не у тих, хто має неконтрольований діабет mellitus: 21, оскільки вихідна глікемія неконтрольованих діабетиків дуже висока, ефект ГК не виявляється. Це дослідження також показало, що рівень цукру в крові пацієнтів з контрольованим діабетом повернувся до рівня до лікування після зупинки очних крапель. 21
Кортикофобія та страхи пацієнтів
Кортикофобія послідувала за розвитком все більш потужного ГХ, що супроводжується більш помітними побічними ефектами. 10 ЗМІ, широкий спектр актуальних ГК та суперечливі поради різних медичних працівників відповідають за цей страх і непорозуміння пацієнтів. 6 Деякі вважають, що ДК є аналогом оральних стероїдів або анаболічних стероїдів. 6 Згідно з одним дослідженням, 73% пацієнтів або батьків дітей, які використовують місцевий ГК, стурбовані наслідками лікування, а 24% визнають, що погано прихиляються до лікування через свої страхи. 22 Атрофія шкіри - це найстрашніший побічний ефект. 22 Японське дослідження показало, що чим більше лікар інформує пацієнта про КР та його захворювання, тим менше він буде боятися застосовувати лікування. 23 Отже, кортикофобія виникає через брак знань та призводить до поганого дотримання лікування. Тому терапевтична освіта має важливе значення для більш безпечного лікування та дотримання терапевтичного режиму.
Знижений ризик побічних ефектів
Вибір підходящої ГХ має важливе значення. Це передбачає вибір лікарської форми, потенції, дози та тривалості відповідно до діагнозу, локалізації, ступеня ураження та віку та призначення мінімальної ефективної дози. 1 Частота нанесення є важливою: 3,8 одного нанесення на день, як правило, достатньо, оскільки постійні струми накопичуються в роговому шарі (ефект резервуару) перед тим, як поступово всмоктуватися в глибші шари. 3,7 Таким чином, більше ніж одне щоденне застосування не покращує ефективність лікування, але збільшує ризик небажаних наслідків та вартість, одночасно зменшуючи адгезію. 3 Для таких областей, як долоні або підошви, можна гарантувати два щоденні застосування, оскільки постійний струм швидко видаляється перед всмоктуванням, 8 або якщо цілісність рогового шару порушена, а ефект резервуару вже не існує, наприклад під час стирання . 3.7 Поетапне та періодичне лікування переважніше безперервної терапії, особливо при хронічних патологіях: поетапне лікування складається з початку сильного ГК, а потім поступового зменшення потужності, 3 періодичне лікування складається з потужного ГХ, що застосовується по черзі з лікувальною базою без ГХ. 3
Терапевтична освіта, яка полягає у наданні пацієнтові чіткої та простої інформації про своє захворювання та його лікування, має важливе значення для належної адгезії та тривалого безпечного використання. 6 Наприклад, щоб застосувати потрібну кількість постійного струму, потрібно говорити з точки зору кількості кінчика пальця (FTE або еквівалентного кінчика пальця), а не в грамах. Нарешті, необхідно постійно переоцінювати лікування, особливо у випадку хронічного пошкодження шкіри.
Терапевтичні альтернативи
Нестероїдні молекули
Місцеві інгібітори кальциневрину (такролімус та пімекролімус) надають імунодепресивний ефект, пригнічуючи активацію лімфоцитів Т. Вони застосовуються, коли є протипоказання до ДК або показання для тривалого місцевого лікування. Однак слід зазначити, що останні коштують дорожче і що їх канцерогенність залишається предметом дискусій. 3 Вони не покриваються медичним страхуванням за терапевтичними показаннями, крім атопічної екземи. 24
Майбутні стероїдні молекули
ГХ зв'язуються з внутрішньоклітинним рецептором, глюкокортикоїдним рецептором (ГК), який діє в ядрі клітини, активуючи або пригнічуючи експресію генів-мішеней. 1 Побічні ефекти, такі як діабет, артеріальна гіпертензія або глаукома, в основному регулюються трансактивацією, тоді як трансрепресія, відповідальна за терапевтичні ефекти, що досягаються шляхом інгібування шляхів AP-1 та NF-kB, також викликає атрофію шкіри та пригнічення осі HSH. 1 Оскільки трансрепресія відбувається на набагато нижчих рівнях ГХ, ніж трансактивація, лабораторії прагнуть створити селективні агоністи GR (SEGRA), звані також GC дисоційованими агоністами GR (DIGRA), які здатні лише до трансрепресії. 1.10
Висновок
На сьогоднішній день в дерматології надзвичайно часто використовують місцеві ГК. Хоча ДК успішно лікують багатьох пацієнтів із шкірними захворюваннями та покращують якість їх життя, їх застосування є складним, і, незважаючи на 60 років застосування, багато аспектів місцевої терапії кортикостероїдами незрозумілі. Хоча ризик побічних ефектів невеликий, вони можуть вплинути на якість життя та зменшити тривалість життя. Таким чином, дослідження в цій галузі є важливими, і лабораторії намагаються розробити потужні на місцевому рівні молекули зі зменшеним побічним ефектом.
Практичні наслідки
> Актуальні кортикостероїди забезпечують терапевтичний успіх у багатьох пацієнтів із шкірними захворюваннями та покращують якість їх життя
> Хоча ризик побічних ефектів низький, вони можуть негативно вплинути на якість життя та зменшити тривалість життя
> Детальна інформація для пацієнтів необхідна під час призначення рецепта для забезпечення правильного використання