L; ожиріння захворювання; велика складність - Інститут Бенджаміна Делесерта

Премія Делесерт 2017 року

Ожиріння: хвороба великої складності

Проект

Автор: Карін Клемент
Дослідницький центр: Інститут кардіометаболізму та харчування (ICAN) - Інсерм/UPMC UMRS 1166 Відділ харчування команди “NutriOmique”, лікарня Піті-Сальпетрієр, Париж, Франція
Тема: Ожиріння

Карін Клеман була нагороджена лауреатом на JABD 2017

Опис

резюме

Науковий комітет присудив премію Бенджаміна Делессерта 2020 року Карін Клемент за її текст:

"Ожиріння: хвороба великої складності"

Написала: Карін Клемент

Якщо генетичні детермінанти можуть сприяти розвитку ожиріння у відповідь на численні зміни у способі життя (дієта, сидячий спосіб життя, соціально-економічні аспекти), явища молекулярної та структурної адаптації тканин організму, а також порушення комунікації між цими тканинами сприяє хронізації, підтримка та стійкість до лікування цієї різнорідної та дуже складної хвороби.

Ожиріння однієї людини, безумовно, не інше, і стає актуальним розуміння цієї хвороби у всіх її культурних, екологічних та біологічних вимірах, щоб краще доглядати за пацієнтами.

Команда Карін Клемент під назвою "NutriOmique": "Харчування та ожиріння: системний підхід" працює вже кілька років зрозуміти механізми швидкої індукції збільшення ваги, а також відхилень у адаптації тканин до коливань харчового статусу та змін у міжорганних діалогах.

Майбутньою проблемою для цих підходів є ідентифікація молекулярних маркерів та предикторів клінічних та біологічних ситуацій, пов’язаних із ожирінням в дусі кращого розуміння цієї складної хвороби, кращої характеристики пацієнтів з метою точнішого лікування.

У цьому контексті NutriOmique зробив нещодавно проаналізував внесок мікробіоти кишечника у фенотипи, пов'язані з ожирінням, і зокрема, внесок у діалог кишково-жирової тканини.

Ми підводимо підсумки в контексті цієї нагороди Інституту Бенджаміна Делессерта найважливіші (невичерпні) факти цієї дослідницької діяльності тісно поєднані з проблемами, що спостерігаються у пацієнтів.

1 - Важливість геному: безумовно, при важкому та ранньому ожирінні, перші кроки до прецизійної медицини
Досягнення генетики у галузі ожиріння виявили гени, що беруть участь у розвитку певних форм раннього та важкого ожиріння, пов’язаних із важкою харчовою імпульсивністю.

В кінці 90-х (період відкриття лептину!) Ми виявили перші мутації рецептора лептину (LEPR) та рецептора MC4R (Nature 1998, Nature Genetics 1998, JCI, 2000), з колегами-генетиками.

В останні роки ми продовжували шукати нові мутації в генах лептин-меланокортинового шляху та описували нові мутації в гені POMC (JCEM, 2008) та в MC3R (Am J Hum Genet, 2011). Нові мутації гена рецептора лептину, LEPR, також нещодавно були виявлені з високою частотою на острові Реюньйон (JCEM 2015).

У партнерстві ми описали роль агоністів MC4R, які змогли активувати мутований hMC4R, що має функціональну відповідь на порушені ендогенні агоністи (Ендокринологія, 2010). Ці результати стимулювали інтерес до розробки препаратів, які діють на дефіцит шляху меланокортину.

Таким чином, з німецькою командою ми нещодавно показали ефективність нових агоністів MC4R у зменшенні ваги та поліпшенні контролю над споживанням їжі у пацієнтів з дефіцитом POMC (Кухнен і Клемент, NEJM, 2016).

Ці форми ожиріння рідкісні, але ці молекули, що стимулюють шлях меланокортину, будуть більш широко випробовуватися у пацієнтів із змінами цього шляху. Ця робота неодноразово отримувала підтримку від Інституту Бенджаміна Делесерта.

2 - До патології органів: жирова тканина, хвора ожирінням (фіброз та запалення)

На початку 2000-х ми розширили свій підхід до більш патофізіологічного виміру, щоб краще зрозуміти явища хронізації ожиріння та стійкості до втрати ваги у пацієнтів із ожирінням.
З командою NutriOmics "ми вперше описали у людей важливість фіброзу в жировій тканині у осіб із ожирінням (Біологія геному, 2009). Це спостереження було здійснено шляхом аналізу експресії генів жирової тканини в поєднанні з гістологічними дослідженнями. Фіброз накопичується в жировій тканині людей із ожирінням, а також в органах, уражених слабким запаленням при інших хронічних захворюваннях (захворювання печінки, легенів, нирок).

Ми досягли прогресу в характеристиці фіброзних відкладень у жировій тканині, які містять різні типи колагенів (I, III, IV, VI), а також накопичують різні типи клітин, включаючи макрофаги, лімфоцити, тучні клітини та попередники жирової тканини. Ці запальні клітини накопичуються не тільки в областях фіброзу, але і в паренхімі жирової тканини, біологію та гормональну секрецію якої вони глибоко порушують.

Нам вдалося розшифрувати певне молекулярне та клітинне походження. У дослідженні, що поєднує підходи у людей та гризунів, ми показали взаємозв'язок між фактором транскрипції IRF5, відкладеннями колагену, метаболізмом та запаленням (Природна медицина, 2015). Зовсім недавно ми більш точно охарактеризували клітини-попередники, відповідальні за початок фіброзу, та їх взаємозв'язок із метаболічними ускладненнями ожиріння (публікація триває).

Ми досліджували наслідки накопичення колагену на біологію адипоцитів, показуючи важливість механічних напружень (J Pathol 2014) на біологічні порушення адипоцитів. Ми вважаємо, що цей фіброз жирової тканини впливає на сусідні органи.

У роботі, в якій шматочки серцевого передсердя культивували в присутності середовищ, отриманих в результаті секреції жирової тканини епікарда, ми спостерігали, що ця ектопічна жирова тканина виробляє активін А (член сімейства TGF), який бере участь у генерації фіброзного процесу в ця серцева тканина.

Однак фіброз є основним фактором, що впливає на фібриляцію передсердь, загальну патологію старіння серця (Євро. Heart J., 2014). Деякі з цих відхилень (накопичення фіброзу, накопичення запальних клітин) пов'язані з частими ускладненнями ожиріння; діабет 2 типу, серцево-судинні ускладнення, захворювання печінки.

Постійно стурбовані поверненням до пацієнтів, ми показали, що фіброзні зміни жирової тканини пов’язані зі змінами жорсткості тканин (JCEM 2015), завдяки розробці інструменту для кількісної оцінки жорсткості тканин, що знаходиться в стадії розробки та клінічну корисність якого слід продемонструвати.

3 - Не нехтуйте кишечником: органом, що вміщує наш «інший геном»: мікробіомом

Як не дивно протягом багатьох років при ожирінні людини роль кишечника не помічалася. Однак він займає ключове місце в постійних мікробіота-біологічних діалогах господаря через метаболічні, гормональні та імунні взаємодії.

В рамках IHU ICAN ми провели багатогрупову роботу (спільно з командами Армел Летурке та Едіт Брот-Ларош) і вперше показали, що ожиріння людини пов'язане зі збільшенням всмоктувальної поверхні кишечника (в поглинаюча частина порожньої кишки), з накопиченням запальних клітин у власній пластинці та колонізацією епітелію тонкої кишки Т-лімфоцитами (CD8αβ), які не впливають на цілісність тканини, але секрети яких здатні інгібувати інсулінову реакцію ентероцитів (Cell Metab, 2015). Тому запальні відхилення, що спостерігаються в жировій тканині та інших органах, поширюються на кишечник !

У кишечнику живе цей світ несподіваної складності: мікробіота кишечника. Цього разу ще один геном безпосередньо контактує з нашим оточенням.

У тварин і людини мікробіота кишечника може бути сполучною ланкою між змінами в навколишньому середовищі, метаболізмом та запаленням тканин. Баріатрична хірургія є цікавою моделлю для вивчення цих аспектів та клінічних поліпшень, що спостерігаються після цієї операції.

Ми описали "перемикання" компонентів мікробіоти кишечника після баріатричної хірургії, пов'язане зі змінами низького ступеня запалення та метаболічних параметрів (Діабет, 2010); приблизно половина цих асоціацій залежала від кількості споживаних калорій.

Завдяки співпраці з нашими колегами з INRA ми вивчаємо часовий взаємозв'язок між прийомом їжі, кишковою мікробіотою (оцінюється кількісним метагеномічним підходом) та метаболічними та запальними фенотипами у людей з меншою ожирінням.

Ми показали, що люди зі зниженою мікробною насиченістю мають більш виражені низькоякісні метаболічні зміни та запалення, а також ризик супутніх захворювань, пов'язаних із ожирінням. Ці особи мають видовий мікробний склад травного тракту, і їх можна точно ідентифікувати за допомогою комбінації декількох видів бактерій (Природа, 2013).

Деякі специфічні бактерії, такі як A. muciniphila, можуть бути важливими. Суб'єкти з вищим рівнем А. muciniphila мала кращий метаболічний профіль; знижував рівень цукру в крові, інсулін, індекс інсулінорезистентності та менші жирові клітини та краще реагував на втрату ваги. Малі адипоцити, як правило, менш прозапальні та мають кращий метаболізм (GUT, 2015).

4 - Моделювання екосистеми: крок до справді індивідуалізованого харчування?

Зіткнувшись зі складністю кишкової бактеріальної екосистеми, що характеризується взаємодією мікроб-мікроб, мікроби-середовище та мікроби-хазяї, кілька команд математиків та біоінформатиків намагаються змоделювати ці бактеріальні обміни та метаболічні взаємодії у людей.

Ці підходи здаються перспективними, принаймні в принципі. Дійсно, розробка таких математичних моделей дає змогу краще зрозуміти в даній людині взаємодію між конкретною бактеріальною екосистемою (її потенційним дисбалансом), звичним харчуванням (настільки важким для вимірювання за допомогою звичайних інструментів збору) та вивести потенційний вплив на метаболічне здоров'я.

Таким чином, на основі знань про індивідуальне обладнання бактерій (шляхом метагеномного секвенування), за допомогою цих моделей можна визначити, які метаболіти утворюються в надлишку або, навпаки, у дефіциті, а потім запропонувати відповідні дієтичні втручання для виправлення потенційного дисбалансу.

В рамках проекту Metacardis, який я координую, ми працювали над моделлю під назвою CASINO («Інтерактивна оптимізація на рівні спільноти та систем»), яка застосовувалася для аналізу «реальних» обмінів у людей із збагаченою або виснаженою мікробіотою. Дослідження MicroObese.

Як уже згадувалося вище, особи з виснаженою (“LGC”) або збагаченою (“HGC”) мікробіотою також мають різне обладнання в групах бактерій. Таким чином, CASINO зміг передбачити різницю у виробництві між SCFA та амінокислотами (такими як фенілаланін та розгалужені амінокислоти) між LGC та HGC до та після дієтичного втручання; ці відмінності також залежать від прийому їжі.

У цих пацієнтів метаболомічний підхід до аналізу метаболітів у калі та крові, таких як SCFA та 15 різних амінокислот, дозволив підтвердити відповідність теоретичної моделі та зміни потоку між суб'єктами HGC та LGC до та після дієтичне втручання. Таким чином, у суб’єктів із дефіцитом мікробіоти ("LGC") більший приріст певних амінокислот, таких як фенілаланін та деякі розгалужені амінокислоти (валін, лейцин, ізолейцин).

Однак підвищення рівня деяких з цих амінокислот у крові було пов'язане з резистентністю до інсуліну (наприклад, з розгалуженими амінокислотами), а також було визначено як фактор ризику розвитку діабету 2 типу (фенілаланін, наприклад). Ця інформація підсилює попередню роботу, де ми показали, що суб'єкти LGC мали несприятливий профіль метаболітів.

Особливо дієтичне втручання у цих суб'єктів "LGC", що призвело до збагачення мікробіоти, дозволило спостерігати значне зниження цих метаболітів, пов'язане з резистентністю до інсуліну. Модель CASINO виявила, які конкретні бактеріальні групи суттєво сприяли різному продукуванню цих метаболітів між суб'єктами HGC та LGC.

І особливо на основі порівнянь між суб'єктами "LGC" та "HGC" під час зміни ваги, модель запропонувала, які зміни дієти в різних категоріях продуктів харчування суб'єкти "LGC" повинні зробити для поліпшення свого метаболізму. ІТ був представлений в Cell metab у 2015 році

Дякую: Автор щиро дякує журі Інституту Бенджаміна Делессерта за цю нагороду. Він також дякує фінансуючим організаціям за вищеописану роботу (Національне агентство досліджень, програма "Інвестиції у майбутнє", програми клінічних досліджень лікарні, Європейський Союз (зокрема, програма "Метакардіс"), а також кілька фондів, таких як Фондаційна доля la Recherche Médicale або Фонд Франції, наукові товариства SFN та SFD).

Ця нагорода - це командна нагорода, яку я присвячую нинішнім і колишнім співробітникам, що мають багато навичок (медичні та хірургічні, біологічні клініки, експерти в галузі генетики, метаболізму, харчування та імунології, мікробіології, а також експерти в області комплексного аналізу даних.) молодим людям (студентам, докторантам, докторантам) і не таким молодим.

Без цієї постійної і завжди делікатної роботи з декомплементації на стику між кількома дисциплінами, якими ми керуємо вже багато років, ми не змогли б стільки прогресувати, так багато вчитися ... Співробітники з декількох регіонів Франції та з іншого боку також внесли свій внесок і своє бачення. Ці колеги впізнають одне одного !

Я вдячний пацієнтам та асоціаціям пацієнтів, які долучились до цих досліджень та відповіли.

Нарешті я виявив медицина від ожиріння що було ще молодою дисципліною на початку 90-х. Першим контактом і перш за все першим "шоком" з цією складною хворобою стала зустріч з двома великими лікарями медицини ожиріння, професорами Бернардом Гі-Грандом і Арно Басдевантом та їх пацієнтами під час стажування в готелі-Дьє, де я був здатні оцінити людський вимір та складність цієї хвороби, яка не обмежується спрощеним баченням естетичної проблеми чи “переїдання”. Я їм багато завдячую.

Корисні публікації
Clement K, Vaisse C, et al. Мутація гена рецептора лептину людини спричинює ожиріння та дисфункцію гіпофіза. Природа. 1998 р., 26 березня; 392 (6674): 398-401.

Vaisse C, Clement K, et al. Мутація зміщення кадру в MC4R людини асоціюється з домінуючою формою ожиріння. Nat Genet. 1998 жовтень; 20 (2): 113-4

Elefteriou F, et al. Лептинова регуляція резорбції кісток симпатичною нервовою системою та КАРТ. Природа. 2005 24; 434 (7032): 514-20.

Nizard J, Dommergues M, Clément K. Вагітність у жінки з мутацією рецептора лептину. N Engl J Med. 2012 15; 366 (11): 1064-5.

Kühnen P, Clément K, et al. Дефіцит проопіомеланокортину, що лікується агоністом рецептора меланокортину-4. N Engl J Med. 21 липня 2016 р .; 375 (3): 240-6.

Pellegrinelli V, et al. На функцію адипоцитів людини впливають механічні ознаки. Дж. Патол. 2014 червня; 233 (2): 183-95. doi: 10.1002/path.4347.

Divoux A та ін. Фіброз у жировій тканині людини: склад, розподіл та зв’язок з ліпідним обміном та втратою жирової маси. Діабет. 2010 листопад; 59 (11): 2817-25. doi: 10.2337/db10-0585. Epub 2010

Хенегар С та співавт. Транскриптомний підпис жирової тканини підкреслює патологічну значимість позаклітинного матриксу при ожирінні людини. Геном Біол. 2008 21 січня; 9 (1): R14. doi:

Venteclef N, Guglielmi V, et al. Жирова тканина епікарда людини індукує фіброз міокарда передсердь через секрецію адипо-фіброкінів. Eur Heart J. 2015 1 квітня; 36 (13): 795-805a. ЯКЩО цитата

Dalmas E та співавт. Дефіцит Irf5 у макрофагах сприяє сприятливому розширенню жирової тканини та чутливості до інсуліну під час ожиріння. Nat Med. 2015 червня; 21 (6): 610-8.

Dao MC та ін. Akkermansia muciniphila та поліпшення метаболічного здоров'я під час дієтичного втручання при ожирінні: взаємозв'язок із багатством мікробіомів кишечника та екологією. Кишечник. 2015 р. 22 червня. Pii: gutjnl-2014-308778.

Shoaie S та ін. Кількісна оцінка метаболічних змін мікробіома кишечника людини, спричинених дієтою. Cell Metab. 2015 серпня 4; 22 (2): 320-31.

Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC, Prifti E, Pons N, Le Chatelier E, Almeida M, Quinquis B, Levenez F, Galleron N, Gougis S, Rizkalla S, Batto JM, Renault P; Консорціум ANR MicroObes, Doré J, Zucker JD, Clément K, Ehrlich SD. Дієтичне втручання впливає на багатство мікроорганізмів кишечника. Природа. 2013 серп. 29; 500 (7464): 585-8. doi: 10.1038/nature12480.

Monteiro-Sepulveda M, Touch S, et al. Запалення Т-клітин Чеджуналу при ожирінні людини корелює зі зменшенням сигналізації про інсулін ентероцитів. Cell Metab. 2015 липня 7; 22 (1): 113-24.